＠ ScienceDirect.com(참고 1)
▶ 지속적인 '이식용 장기(臟器) 부족' 현상은, 연구자들로 하여금 가축에 눈을 돌리게 했다. 수많은 바이오텍 업체들은 인체와 더 잘 호환되는 장기를 만들기 위해, 돼지를 유전적으로 조작하고 있다. 그러나 일부 과학자들은 색다른 솔루션을 추구하고 있으니, '완전한 인간장기'를 돼지·양 등의 동물에서 배양한 다음 이식을 위해 수확하는 것이다.
그런 아이디어는 생물학적으로 벅차며 윤리적으로 심히 우려된다. 그러나 몇몇 연구팀은 핵심적인 걸림돌을 제거했는데, 그 내용인즉 "한 종(種)의 줄기세포를 다른 종(種)의 배아에서 자라게 하는 것"이다. 지난달 미국의 한 연구팀은 출판전 서버에 업로드한 논문에서, "침팬지의 줄기세포를 원숭이의 배아에서 배양하는 데 성공했다"고 보고했다. 그리고 최근 일본에서 규제가 느슨해지자, 고무된 연구자들은 "설치류와 돼지의 발생하는 배아에서 인간세포의 생존율을 향상시키는 실험"을 추진하고 있다. 오하이오 주 클리블랜드 소재 케이스웨스턴리저브 대학교의 현인수 교수(생명윤리)는, 그런 연구의 책임 있는 수행을 촉구하고 있다. "「침팬지-원숭이 키메라」와 같은 새로운 시도는 「가축에서 자라는 인간장기」의 첫걸음에 해당하며, 실험을 통해 관련된 데이터를 축적하고 있다. 나는 그게 현명한 접근방법이라고 생각한다"라고 그는 말했다.
▶ 연구자들이 궁극적으로 상정하는 것은 "인간의 세포를 (거의 모든 조직을 형성할 수 있는) 원시적 발생상태(iPS 세포)로 역분화시킨 다음, iPS 세포를 다른 종(種)의 배아에 주입하는 것"이다. 그 배아는 대리모의 자궁에 이식되어, 하나의 장기공여자로 기능할 수 있는 '풀사이즈 장기'로 성장하도록 허용될 것이다. 장기이식을 기다리는 사람에게서 채취한 세포를 이용해 iPS 세포를 만드는 것도 가능하지만, 더욱 빠르고 저렴한 접근방법은 "(거부반응 예방을 위해) 핵심적인 '면역 신호전달 단백질'이 일치하는 공여자들에게서 채취한 세포를 이용해 만들어놓은 장기를 사용하는 것"이다.
이상과 같은 아이디어는 지금까지 설치류에서만 모델링되었다. 2010년 도쿄(東京) 대학교의 줄기세포학자 나카우치 히로미츠(中內啓光)가 이끄는 연구진은 "자신의 췌장을 형성하지 못하는 생쥐에서, 시궁쥐의 췌장을 배양했다"고 보고했다. 나카우치와 동료들은 2017년, "시궁쥐에서 배양한 '생쥐의 (인슐린을 생성하는) 췌장조직'을 생쥐에게 이식함으로써 당뇨병을 치료했다"고 보고했다.
그러나 설치류에서 성공한 방법은 '몸집이 더 크고, 진화적 거리가 먼 동물'에서는 통하지 않았다. 2017년 캘리포니아 주 샌디에이고 소재 소크 생물학연구소의 세포생물학자 쥔 우(Jun Wu)와 동료들은 "돼지의 배아에 인간의 iPS 세포를 주입한 뒤 암퇘지에게 이식했더니, 태아의 절반은 성장이 지체되고 서서히 성장했다"고 보고했다. 그나마 통상적인 몸집을 가진 태아들조차 임신 1개월 이후 인간의 세포를 극소수 보유하게 되었다고 한다.
현재 댈러스 소재 텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬센터에 재직 중인 Wu는, 그 이후 '인간의 줄기세포가 배양접시에서 다른 비인간영장류·시궁쥐·양·소와 어떻게 상호작용하는지'를 탐구해 왔다. 그 결과, 그는 매우 흥미로운 현상, 즉 「상이한 종의 세포들 간의 경쟁(competition between cells of different species)」을 발견했다. 즉, 유연관계가 먼 동물들의 세포와 겨루는 인간의 세포는 사멸하는 경향이 있는데, Wu가 이끄는 연구팀은 이제 그 메커니즘을 이해하려고 노력하고 있다. "우리는 메커니즘을 거의 규명한 것 같다"고 Wu는 말했다.
▶ 그러나 이종세포간 경쟁이 유일한 문제는 아니다. 영장류의 iPS 세포는 (초기의 성공적인 키메라 실험에서 사용된) 나이브한 설치류의 줄기세포보다 발생학적으로 진행되어(또는 준비되어) 있기 때문이다. "따라서 영장류의 iPS 세포는 키메라 배아에서 생존할 가능성이 낮다"라고 (캘리포니아 주 팔로 알토 소재 스탠퍼드 대학교에서도 연구실을 운영하고 있는) 나카우치는 말했다. 영장류의 iPS 세포가 잘 자라도록 돕기 위해, 나카우치가 이끄는 스탠퍼드의 연구팀과 공동연구자들은 iPS 세포에 '세포사멸을 예방하는 유전자'를 첨가했다. 그리고 지난달 보고한 실험에서, 그들은 '변형된 세포가 근연관계가 있는 영장류의 배아에서 어떻게 생활하는지'를 테스트했다.
윤리적 우려가 제기되는 것을 회피하기 위해, 나카우치가 이끄는 연구팀은 인간의 iPS 세포를 사용하지 않기로 결정했다. 만약 인간의 세포가 첨가된 비인간유인원 배아가 대리모에서 발생하여, 많은 인간세포가 생존하고 증식한다면, 그 결과는 사상 유례없는 영장류 키메라가 될 것이기 때문이다. "사람들은 인간과 동물 간의 경계가 모호해질까 봐 우려한다"라고 교토(京都) 대학교의 생명윤리학자 후지타 미사오(藤田 "ﾝ"ｳ"ｨ)는 말했다. 그녀는 최근 수행한 조사에서, 동물-인간 키메라에 대한 일본인들의 태도를 물었다. 그 결과, 응답자들은 특히 '그런 동물들이 향상된 지능을 갖거나, 인간의 정자와 난자를 보유할 수 있다'는 데 우려를 표시했다.
나카우치 팀은 그 대신 (인간과 가장 가까운 친적인) 침팬지에서 유래하는 iPS 세포를 변형한 다음 히말라야원숭이의 5일령(日齡) 배아에 투입했다. 그 결과, '생존을 촉진하는 유전자를 보유한 침팬지의 iPS 세포'는 미변형 iPS 세포보다 이틀 더 생존하는 것으로 나타났다. "배양접시 위의 원숭이배아를 일주일 이상 생존하게 하는 것은 어렵다. 그러나 우리는 가까운 미래에, 그것을 암컷 히말라야원숭이의 자궁에 이식함으로써 키메라를 더욱 성장시킬 계획이다"라고 나카우치는 말했다.
또한 나카우치 팀은 일본정부의 위원회에 '생존촉진 유전자를 인간의 배아세포에 삽입한 다음, 췌장 발달에 필수적인 유전자가 결핍된 원숭이·시궁쥐·돼지의 배아(단 비인간유인원은 제외함)에 주입하는 실험을 수행하겠다'는 제안서를 제출했다. 연구팀의 바람은, "초기 설치류 실험의 경우와 마찬가지로, 인간세포가 '동물에게 없는 췌장'을 형성하기 시작하는 것"이다. 연구팀은 그 배아를 대리모 동물에 이식하겠지만, 만삭(full term)이 되기 전에 연구용으로 적출할 예정이다. 그 제안서는 일본의 새로운 법적 지침에 부합하는지 검토 받고 있는데, 그 지침에서는 지난 3월 '인간-동물 키메라를 14일 이상 배양하거나 자궁에 이식하는 것을 전면 금지한다'는 조항이 삭제되었다.
▶ 다른 연구팀들은 상이한 '키메라친화적 줄기세포'의 레시피를 물색하고 있다. 지난 1월, 예일 대학교와 액시온 연구재단(Axion Research Foundation; 코네티컷 주 햄든 소재)의 연구팀은 "원숭이의 iPS 세포를 '생쥐의 배아줄기세포와 유사한 유전자발현 패턴을 촉진하는 화합물'과 함께 배양했더니, 키메라에서 생존율이 향상되었다"고 보고했다. 그리고 지난 4월, 예일 대학교의 줄기세포생물학자 알레한드로 데 로스 앙헬레스는, 그 기법이 인간 iPS 세포의 유사한 유전자발현 변화를 촉진했다고 보고했다. 그는 현재, 그 세포들이 생쥐나 다른 비인간배아에서 얼마나 견디는지를 검토하고 있다.
미국의 경우, 지금까지 언급한 연구들이 장애물에 직면하고 있다. 그런 연구를 완전히 금지하는 건 아니지만, 2015년 미 국립보건원(NIH)은 "iPS 세포든 배아줄기세포든, 인간의 만능줄기세포를 비인간 척추동물의 초기배아에 투입하는 연구"의 연구비 지급 심사를 동결했다. 일부 연구자들이 항의하자, NIH는 2016년 "광범위한 금지는 해제하지만, 특정 키메라 실험에 대한 연구비 지원 금지는 유지한다"는 타협안을 제시했다. 여기서 '특정 키메라 실험'에는 '인간의 줄기세포를 초기 비인간유인원 배아에 투입하는 것'과 '인간의 난자나 정자를 보유한 키메라동물을 사육하는 것(참고 2 )'이 포함된다. "우리의 타협안은 아직 검토 중이다"라고 NIH의 대변인은 말했다.
"NIH의 모라토리움은 이 분야의 발전에 엄청난 영향을 미쳤다"라고 UC 데이비스에서 키메라를 연구하는 파블로 로스(생식생물학)는 말했다. "현재 제기되고 있는 우려 중에는 진지하게 받아들일 것도 있지만, 우리가 해결책을 보유하고 있는 이상 그런 우려가 목표달성을 방해해서는 안 된다."
키메라 연구의 느린 페이스 때문에, 그 옹호자들 중 일부조차 "이종이식(xenotransplantation: 변형된 돼지 장기와 같은 비인간조직을 이용한 장기이식)이 우리보다 먼저 임상에 진출할 것"이라고 예측하고 있는 실정이다. "이종이식은 현재 황금시간에 근접해 있지만, 우리는 뒤쳐져 있다"라고 Wu는 말했다. 그러나 '인간 수혜자에게 더 적합한 장기를 만들 수 있다'는 가능성은, Wu를 비롯한 많은 연구자들로 하여금 '종격차(species divide)를 좁힐 수 있다'는 희망을 품고 줄기세포와 배아에 집중하게 하고 있다.
※ 참고문헌
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0093691X16300954
2. http://science.sciencemag.org/content/353/6300/634
※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2019/06/embryo-experiments-take-baby-steps-toward-growing-human-organs-livestock