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제1편 생물약제학과 약물속도론 1.생체막(B) *막수송(물질투과) : 물질이 세포막을 통하여 투과하는 현상 ①흡수 : 체표면으로부터 세포내부로 물질을 들여보내는 것만이 아니라 물질을 다시 세포외로 방출하여 혈관 또는 임파관으로 들어가 몸의 다른 부분으로 운반하는 것까지 의미한다. ②상피세포 : 흡수를 주된 작용으로 하는 조직세포 1)생체막의 구조(조제학 250쪽 그림2) ⅰ.상피세포는 인접세포와 밀착결합(tight junction), 유간극결합(gap junction) 및 데스모솜(desmosome)에 의해 서로 밀착되어있으며, 세포사이에는 측세포간극액(lateral intercellular fluid)이 채워져 있다. ⅱ.세포는 점막측(관강측) 용액에 접하여 있는 정측막(mucosal membrane)과 장막측(혈액측)의 측저막이라는 두가지 비대칭성 막으로 이루어져있다. 측저막(basolateral membrane)은 다시 둘로 나뉘어진다. α.측세포막(lateral membrane) β.기저막(basal membrane) *정측막에서 측저막으로의 수송이 흡수가 되고, 측저막에서 정측막으로의 수송은 분비가 된다! ⅲ.흡수세포의 관강측 표면에는 미세융모(microvilli)라는 세포질 돌기가 존재하여 소장과 뇨세관등에 미세융모가 정연하게 배열된 쇄자연막(brush border membrane)구조를 취한다. ⅳ.생체막의 모델이론의 발전 α.단백질을 함유한 지질이중층모델(lipid bilayer model) β.단위막설(unit membrane hypothesis) : 좀 더 발전된 이론 : 지질분자가 극성기는 외측으로, 무극성기는 내측으로 배열된 이중층에 양쪽으로 단백질층이 완전히 덮은 샌드위치형식 γ.유동모자이크모델(fluid mosaic model) : 일부 단백질은 지질이중층의 소수부위와 상호작용하여 소수부위속에 깊이 매입되어있든가 막의 양측으로 밀려나와있다. 단백질은 평행으로 이동할 수있다. 지용성이 없어도 통과! *Glycocalyx : 미세융모의 선단에 부로 대전된 당단백질로서 소화산물을 흡착하여 소화흡수를 용이하게 하고, 소화액에 의한 자기소화로부터 세포를 보호한다. ⅴ.상피막수송의 경로 α.경세포로(transcellular pathway) : 미세융모가 형성하고 있는 쇄자연막과 측저막을 통과 막기능은 비대칭성이어서 1차능동수송에 관여하는 Na+/K+-pump는 측저막에만 편재한다. β.세포간극로(paracellualr pathway) : 농도구배에 따른 수동수송
2)상피세포에 있어서 막투과의 기전 : 에너지 필요여부에 따른 분류 ⅰ.수동수송 : 막 내외의 전기화학적 포텐셜의 차이에 따라서 높은 쪽에서 낮은 쪽으로 이동하는 수송양식 α.단순확산 *의의 ㄱ.생체막에는 지질과 단백질이 거의 같은 비율로 함유되어있어서 지용성이 높은 물질을 투과시킨다. ㄴ.막표면에 물이 채워진 세공(4Å)이 있어 물분자와 분자량이 작은 수용성 분자가 통과한다. *특징 ㄱ.약물의 투과는 막의 양측에 있는 물질의 농도구배에 지배되며, 전기화학적 포텐셜의 구배에 역행하여 수송되지 않는다. ㄴ.투과율은 넓은 농도범위에 걸쳐 일정하다. ㄷ.약물간에 상호작용이 없는 한, 투과율은 독립적이며 유사화합물이 존재해도 상호간섭하지 않는다. ㄹ.온도가 저하해도 투과속도는 변하지 않는다. ㅁ.확산과정은 세포대사와 무관하므로 대사저해제의 영향을 받지 않는다. *Fick's law : 용액중의 용질이 확산할 때, 확산방향에 수직인 단위면적을 단위시간에 통과하는 용질의 양은 그 장소에서의 농도구배 및 막의 표면적에 비례하고 생체막의 두께에는 반비례한다. 혈액중의 약물농도는 흡수부위농도에 비해 낮다! *단순확산의 두가지 기전 ㄱ.용해확산 : 세포를 통과(transcellular) 물질이 쇄자연막의 지질막에 분배되므로, 지용성이 높은 것일수록 투과가 잘 된다. 그러나 지용성이 너무 커도 막표면에 존재하는 비교반 수층(unstirred water layer)의 확산이 율속으로 되고, 막과 지나치게 친화하여 안좋다. ▷pH분배설 : 막수송은 pH의존성이어서 약산과 약염기성 약물인 경우 지용성의 비이온형 분자종만이 막을 투과한다! ㄴ.제한확산 : 수용성 분자가 세공을 통하여 투과하는 기전 세공은 (-)하전이므로 양이온만 용이하게 투과! ▷용매견인(solvent drag) : 막내외의 삼투압차가 구동력이 되어 세공내를 물이 흐를 때, 수용성 분자 가 물의 흐름과 함께 견인되어 이동하는 수가 있다. 세공벽이 -로 하전되어 양이온이 투과하기쉽다.
β.촉진확산(facilitated transport) 또는 단수송(uniport) *의의 : 특정물질에 대하여 선택적으로 결합하는 담체(carrier)를 매개로 하여 막수송된다. *특징 ㄱ.농도평형에 도달하는 시간을 촉진하여 단순확산보다 빠르다. ㄴ.다른 화학반응이나 용질의 흐름과 coupling되어있지 않다. ㄷ.생체내 대사에너지에는 전혀 의존하지 않는다. ㄹ.농도구배에 역행하지 않는다. ㅁ.담체를 매개로 하므로 유사물질이나 대사저해제의 영향을 받을 수있다. ㅂ.수송의 초기 flux는 Michaelis-Menten식으로 표현된다. (기질농도가 높아지면 담체포화현상이 나타나고, 1차반응에서 0차반응으로 변한다.) ⅱ.능동수송(active transport : uphill transport) α.의의 : 분자량이 크고, 비지용성인 물질을 수송담체에 의해 농도구배에 역행하여 수송하는 것 β.특징ㄱ.전기화학포텐샬에 역행하여 약물이 이행한다. ㄴ.관여될 수 있는 담체의 양에 한도가 있는 경우 투과량에 포화현상이 나타난다. ㄷ.구조특이성 및 부위특이성이 있다. ㄹ.세포내 대사에너지에 의존한다. 따라서 대사저해제에 의해 영향을 받는다. ㅁ.저온에서도 대사가 억제되어 수송이 억제된다. ㅂ.유사구조물질에 의해 경합적인 저해를 받는다. *능동수송저해제 : Dinitrophenol γ.세포내 대사에너지의 관여방식에 의한 분류 ㄱ.1차성 능동수송 : 물질의 수송량과 ATP분해 사이에 화학양론 적인 관계가 있는 경우의 수송형식 (예)Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase, H+/K+-ATPase ㄴ.2차성 능동수송 : 1차성 능동수송에서 생긴 이온(Na+등)의 전기화학적 포텐셜에 의해 형성된 downhill 수송에너지와 공역함으로써 다른 용질이 겉보기상 전기화학포텐샬의 차에 역행하여 uphill로 담체수송되는 경우 ①공수송(cotransport or symport) ②역수송(antitransport or counter transport) ⅲ.막동수송(Cytosis) : 세포막이 동적으로 변형하는 능동수송의 일종이다. α.Endocytosis : 음세포작용(Pinocytosis) 및 식세포작용(Phagocytosis) β.Exocytosis 3)막투과를 좌우하는 인자 ⅰ.분자크기ⅱ.지용성 : 분배계수(partition coefficient) ⅲ.막에 존재하는 각종 수송계에 의한 인식 2.약물의 소화관 흡수(A) *소화관흡수실험법 ①in vivo법 ②in situ법 ③in vitro법 : 적출반전장관법(everted sac method) 1)위흡수(gastric absorption) ⅰ.위내의 pH는 1-3.5(공복시에는 1.2-1.8이며 식후에는 3.5-5.0) α.위액분비를 억제하는 약물 : 아스피린, 항콜린약(아트로핀, 프로판텔린) β.위의 pH를 상승시키는 약물 : 제산제 ⅱ.위내용배출시간(위내체류시간 : gastric emptying time) : 음식물이나 약물이 위를 통과하는 데 소요되는 시간 Factor(식이내용과 용량, 점도, 삼투압) α.위에서 흡수되는 약물은 위내용배출시간이 길수록 흡수량이 많고 β.장에서 흡수되는 약물은 위내용배출시간이 짧을수록 잘 흡수된다. γ.위내에서 분해되기 쉬운 약물(penicillin G, oxacillin, omeprazole, erythromycin, rifampicin)은 위내용배출시간과 밀접한 관계를 갖는다 *penicillin G, erythromycin등은 미분화하면 할수록 위흡수가 더욱 감소한다! ⅲ.위내용배출속도(gastric emptying rate : GER) α.위배출을 현저히 촉진하는 약물 : metoclopramide β.위배출을 현저히 억제하는 약물 ㄱ.항콜린약 : Propantheline ㄴ.해열진통제 : aspirin, salicylamide, acetaminophen, pethidine ㄷ.정신신경용제 : imipramine, desipramine, amitriptyline Phenothiazine계(chlorpromazine), pentazocine γ.위배출속도가 느려야 잘 흡수되는 약물 Riboflavin : 소장상부에 국재하는 특수한 수송계에 의해 흡수되는 관계로 위배출속도가 느려야 흡수부위에 소량씩 이동 하여 그 부위에 포화현상이 일어나지 않는다. δ.Cyanocobalamine은 intrinsic factor가 있어야 흡수됨! 2)소장흡수(absorption from small intestine) ⅰ.구조적 특징 : 점막상피쪽은 Kerckring's fold가 있고, 그 주름위로 무수한 융모 가 돌출되어 있는 brush border구조를 취하고 있기 때문에 200㎡의 표면적을 보유하며, 이는 장막측의 600배에 달한다. ⅱ.소장의 pH는 5-7 ⅲ.장관내통과시간(장내체류시간 : intestinal transit time) : 보통 4-5시간 3)소화관흡수에 영향을 주는 생체측 인자 ⅰ.pH분배가설(pH-partition theory) : 흡수부위에 있어서 비해리형(지용성)으로 존재하는 분자종이 흡수된다. α.산성약물은 위에서의 흡수가 장에서보다 크다 β.염기성약물은 위보다 장에서 많이 흡수된다. ⅱ.막표면pH : 소장의 막표면의 실제 pH는 관강내의 pH보다도 산성으로 되어있으 며 이를 virtual pH(microclimate pH)라고 부른다. α.미세융모표면의 산성 뮤코다당류를 주성분으로 하는 Glycocalyx가 막표면pH의 생성 및 유지에 관여한다. β.세포표면은 관강내보다 산성의 미세환경(microclimate)을 유지하며, 이 미세환경은 장관의 유동운동에 의해 충분히 교반될 수없는 비교반 수층(unstirred water layer)이 된다. *흡수를 위한 최적의 지용성값이 존재한다! ⅲ.수성세공경로(aqueous pore pathway) : pH분배가설과 달리 이온형약물이 장관점막에 존재하는 수성의 영역을 통하여 흡수되기도 한다. 아직은 해부학적으로 불명확하다. ⅳ.용해속도 ⅴ.소화관내 통과시간(배출속도) : 연동운동, 장관의 흡수면적 ⅵ.흡수부위의 혈류속도 ⅶ.물의 흡수와 용매견인 ⅷ.임파흡수 : 지방은 lipase에 의해 가수분해되어 지방산, 모노글리세리드 및 디글리세리드가 된다. α.단쇄 및 중쇄지방산은 문맥을 거쳐 간으로 이행한다. β.장쇄 지방산 및 이의 모노글리세리드는 담즙산과 함께 혼합미셀을 만들고 장상피세포에서 트리글리세리드로 합성된 후 Chylomicron을 생성하여 임파로 이행된다. ㄱ.이 경우 간에서의 초회통과를 회피할 수있다. ㄴ.Vitamin A, Vitamin B12(intrinsic factor와 complex형성한 것) 등이 임파로 이행하는 물질이다. ⅸ.뮤신(mucin) 및 담즙성분의 영향 α.뮤신은 점막표면에 존재하는 점성이 높은 뮤코다당류이다. 점성이 높으므로 약물의 확산을 제어하여 흡수를 억제한다. β.담즙은 Vitamin A, 살리실산, 펜토바르비탈의 흡수를 촉진하고, 대신 카나마이신, 네오마이신, 폴리믹신B등의 흡수를 억제한다. 4)소화관흡수에 영향을 미치는 약물측의 인자 ⅰ.약물의 용해속도 α.입자경 : 작을수록 표면적이 커져 용해속도 증가 β.결정다형 : 준안정형쪽이 용해속도가 크다 γ.무정형 : 용해속도가 크다 δ.용매화 : 무수물이 수화물보다 용해속도가 크다. ε.염 : 산성약물의 알칼리금속염이나 염기성약물의 강산성염은 용해속도가 크다. Sodium tolbutamide, Sodium phenobarbital. ⅱ.흡수부위의 혈류속도 α.안티피린 : 혈류증대에 의해 지속적인 혈류율속성을 유지 β.살리실산 : 혈류율속으로부터 막투과율속으로 이행하여 서서히 감소 ⅲ.약물의 pKa와 분자량 및 유수분배계수(온도의 영향 받음) ⅳ.약물의 흡수수송담체에 대한 친화성 ⅴ.약물의 소화관내 안정성 *정제의 흡수 : 붕해 → 분산 → 용출 → 흡수 이중 일반적인 난용성약물의 경구투여시 정제의 율속단계는 용출속도다! 5)소화관흡수에 영향을 미치는 외적 인자 ⅰ.음식물 : 위내용배출시간을 연장시킨다. *특히 자몽주스는 소장상피에서의 약물의 대사효소(CYP3A)를 억제하여 Felodipine이나 Cyclosporin의 생체내 이용률을 향상시킨다. ⅱ.계면활성제 : 내인성(담즙산) 외인성(의약품첨가제) α.장관 점막에 있는 지질이나 단백질을 용해시켜 투과성 증대 β.비교반 수층의 두께를 얇게 만들어 투과성 증대 γ.막을 손상시킴으로써 흡수촉진 ⅲ.제제의 첨가제로 사용되는 고분자화합물 *폴리에칠렌글리콜4000은 phenobarbital과 복합체를 형성하여 흡수감소 ⅳ.병용약물 : tetracycline은 제산제와 금속킬레이트를 형성, 흡수감소 Al(OH)3와 ephedrine도 흡수감소 ⅴ.흡수촉진제(absorption enhancer) α.그 자체로는 약리활성을 갖지 않고, 체순환에 이행한 경우에는 신속히 체외로 배설되어야 한다. β.독성이나 자극성이 없어야 한다. γ.흡수촉진효과의 발현이 신속하고 적당한 시간 지속되어야 한다. δ.작용이 가역적이어야 한다. ε.주약이나 다른 제제첨가제와 물리, 화학적으로 공존이 가능해야 한다. ζ.대상약물에 대해서만 선택적으로 투과성을 상승시켜야 한다. 6)소화관흡수성의 개선방안 ⅰ.난용성 약물의 가용화 α.수용성 복합체화 : 착화합물, 포접화합물, 분자복합체 β.수용성 고체분산체(solid dispersion) : 공침물(coprecipitate) γ.공융혼합물(eutectics) ⅱ.위장관내 분해방지 α.위산에 의한 분해방지 : 장용성 코팅, penicillin V β.단백분해효소 저해제의 첨가 γ.초회통과효과의 회피 ⅲ.지용성 프로드럭화 : Bacampicillin, Talampicillin ⅳ.특수수송계를 이용하거나 회피할 수있도록 분자구조를 수식 ⅴ.흡수촉진제의 첨가
3.소화관 이외로부터의 흡수(A) 1)구강흡수 ⅰ.특징 α.간에서의 초회통과효과를 회피할 수있다. β.위산이나 소화효소같은 가혹한 환경을 회피할 수있다. γ.적용부위(흡수부위)를 정확히 정할 수있다. δ.흡수촉진제나 단백분해효소억제제를 사용해도 부위를 한정시킬 수있다. ε.피부에 비해 구강점막의 투과성이 크므로 고분자약물이 잘 흡수된다. ζ.약효는 신속히 발현되며, 지속적이다. 또한 이상이 일어나면 곧 제거할 수있고 또 약효가 신속히 사라진다. η.개체차이가 적다. ⅱ.구강점막 적용제제 α.설하정(sublingual tablet) : 설하에 투여하여 신속한 전신작용 Nitroglycerin, Isosorbide dinitrate, Isoproterenol, Dihydroergotoxine mesylate, 치질치료용 정맥총 건조엑스 β.구강정(buccal tablet) : 뺨내 투여 ㄱ.국소작용 : streptokinase ㄴ.전신작용 : Estrone, Desoxycorticosterone, Methyltestosterone Morphine γ.트로키(Troche) : 구강이나 인두에 적용하여 입안에서 천천히 녹여서 국소작용 기대. δ.구강점막부착제 : 구강점막에 부착 ㄱ.국소작용 : Triamcinolone ㄴ.전신작용 : Nitroglycerin *인슐린이나 칼시토닌같은 친유성이 결핍된 펩티드약물의 경우 Sodium glycocholate와 백당지방산에스테르같은 흡수촉진제를 첨가한다. 2)직장흡수 ⅰ.의의α.경구투여된 약물이 흡수가 느려 위, 소장을 그대로 통과해버린 것과 지속성 제제에서는 대장도 흡수부위가 된다. β.직장상부에서 흡수된 약물은 문맥을 거쳐 간을 통과하지만, 직장의 중하부에서 흡수된 약물은 간을 통하지 않고 직접 전신순환계로 들어간다. γ.직장의 pH는 약 7.3 ⅱ.특징 α.직장의 중하부에서 흡수될 경우 초회통과효과를 회피할 수있다. β.흡수기전은 주로 수동수송이며 촉진확산이나 능동수송은 거의 없다. γ.tight junction이 매우 긴밀하여 소장에서는 분자량 600까지 흡수되나, 대장에서는 분자량 300까지밖에 흡수되지 않는다. δ.비교반 수층이 얇으며, 상피세포가 지질로 구성되어있어 지용성약물과 비해리형약물이 잘 흡수된다. ε.소장에 비하여 단백분해효소의 활성이 낮기 때문에 펩티드약물의 적용이 가능하다. ζ.이동에 따른 희석정도가 적어, 높은 농도구배를 얻을 수있다. η.소장점막에 비해 흡수촉진제에 대해 높은 감수성을 나타내므로 고농도의 흡수촉진제를 적용시킬 수있다. *현재 사용되는 흡수촉진제는 소아용 암피실린좌제에 첨가되는 Sodium caprate(중쇄지방산)이다. ⅲ.직장흡수제제 α.국소작용좌제 : 치질, 변비치료를 위한 항문좌제 β.전신작용좌제 : Tegafur(항종양제) Ampicillin, Ceftizoxime 3)비강흡수 ⅰ.비강흡수의 특징 α.비강하부의 호흡부 점막상피의 아래에는 맥관계가 망상으로 잘 발달되어있고, 흡수에 대한 barrier기능이 다른 부위에 비해 낮아 약물이 신속히 흡수된다. β.초회통과효과를 회피할 수있다. γ.친유성이 낮은 폴리펩타이드류에 적합하다 (예)Desmopressin : vasopressin유도체로 요붕증치료제 δ.펩티드호르몬약물의 흡수개선에 응용이 가능하다. 이때 ㄱ.단백분해효소억제제(치메로살, 염화벤잘코늄, EDTA, 중쇄지방 산염)와 병용해야한다. ㄴ.비점막흡수촉진제(Sodium glycocholate, Cyclodextrin, Sodium tauro-24,25-dihydrofusidate)와 병용해야 한다. 4)질흡수(C) 5)경피흡수 ⅰ.피부의 구조와 흡수경로 α.표피 : 각질층, 투명층, 과립층, 유극층, 배아층 β.진피 : 모세혈관이 발달 ⅱ.특징α.초회통과를 회피할 수있다. β.장시간 투여가 가능하다. γ.부작용 발현시 즉시 제거가능하다. ⅲ.경피흡수기구 : 각질층의 투과가 율속과정이다. α.경피부흡수(transcellular absorption) ㄱ.세포내경로 : 각질의 실질세포를 통과하는 경로 ㄴ.세포간경로(intercellular pathway) : 친유성domain을 통과 β.경부속기관흡수(transappendix absorption) 모공과 땀샘, 피지선을 통과하나 전체의 0.1%에 불과하다. ⅳ.경피흡수를 지배하는 요인 α.약물의 물리화학적 성질 : pKa, 분배계수, 농도, 화학구조 β.제제의 물리화학적 성질 : 방출특성, 제제구성, 흡수촉진제 γ.피부상태 : 부위, 온도, 외상이나 질병, 수화여부 *ODT법(밀봉포대법 : occlusive dressing technique) - 기제를 도포한 후, 셀로판등으로 도포부위를 덮어 쒸우는 것으로 피부의 수화를 이용하여 흡수를 촉진하는 방법이다. ⅴ.경피흡수의 개선 α.흡수촉진제 ㄱ.수용성 유기용매 : 알코올류, 다가알코올류(PEG) - 의약품의 용해도를 높인다. ㄴ.각질층 보습연화제 : hyaluronic acid, 요소유도체, 피롤리돈 ㄷ.비프로톤용매 : 디메칠포름아미드, 디메칠설폭시드 - 각질층의 고차구조를 느슨하게 한다. ㄹ.유지류 및 계면활성제 : 레시틴, 모노테르펜, 글리세린 에스텔 ㅁ.신규 촉진물질 : Azone, Decylmethylsulfoxide, Polycation β.프로드럭화 수식 γ.이온도입법(Iontophoresis) ㄱ.정전기적 반발력(electrostatic repulsion) ㄴ.전기삼투(electroosmosis)기전 : 양이온의 흡수에 의해 생기는 삼투압차 때문에 물이 이동할 때 녹아있는 중성약물분자도 흡수되는 현상. ⅵ.경피흡수제제 α.막제어형(reservoir형) ㄱ.backing, reservoir(약물저장층), 방출제어막, 점착층 ㄴ.Transderm-NitroⓇ, Transderm-ScopⓇ(키미테) β.매트릭스제어형 ㄱ.backing, matrix(점착약물저장층) ㄴ.NitrodurⓇ 6)경폐흡수(pulmonary absorption) ⅰ.폐포상피세포의 특성 : 폐표면활성물질이 폐포구조 유지 α.상피세포의 한 층이 모세혈관과 접하여 있는데, 상피세포와 모세혈관을 합한 두께가 0.5-1㎛로 매우 얇다. (소장의 경우 약 40㎛다) β.총면적은 200㎡로 소장의 그것에 필적한다. ⅱ.경폐흡수기구 α.수동수송 : 세포내경로 및 세포간극경로 β.지용성물질의 투과가 신속하지만, 공경이 다른 3종의 세공도 존재하여 지용성이 낮거나 분자량이 큰 약물도 비교적 잘 흡수된다. γ.Phenol은 폐에서 60%가 대사된다(폐초회통과효과) ⅲ.경폐흡수의 제어 α.약물의 지용성과 분자량을 고려한다. β.제제의 입자경을 1-2㎛로 조절해야 폐포까지 도달한다. ⅳ.경폐흡수제제 α.일정량흡입제(MDI : metered dose inhaler) : 고체인 약물을 용액으로 만든 후 작은 방울로 분무 β.건조분말흡입제(DPI : dried powder inhaler) : impeller라는 추진날개를 써서 흡입 7)안점막흡수(ocular absorption) ⅰ.각막의 구조와 안점막흡수의 특징 α.각막상피세포는 인지질로 되어있어 지용성 약물이 잘 흡수된다. β.각막실질층은 해리형약물이 잘 통과되고 지용성 약물의 이행을 제한 γ.따라서 각막은 지용성과 친수성의 두가지 성질을 갖는 약물이 잘 투과한다. ⅱ.안점막흡수제제 α.점안액 β.안연고제 : 무균제제 γ.Ocusert Pilo 20Ⓡ(녹내장치료제) - pilocarpine이 들어있는 sodium alginate matrix를 2장의 방출제어막 사이에 끼어놓은 제제로 약효가 1주일 지속된다. 8)주사로부터의 흡수 ⅰ.주사방법 : 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 동맥주사, 피내주사, 복강주사... ⅱ.주사제로부터의 흡수를 지배하는 요인 α.약물측 인자 : 분배계수, 분자량, 용해도, 용량 β.제제측 인자 : 용제의 종류, 용량, pH, 삼투압 γ.생체측 인자 : 단백결합, 혈류속도 ⅲ.특수 주사제 α.수계현탁주사제 : 약물을 현탁액 형태로 근육내 또는 피하에 주사하여 혈중농도를 지속시키는 제제 현탁입자의 크기는 150㎛이하라야 한다. β.유성현탁주사제 : 고체입자가 기름에 분산되어있는 제제 입자크기는 7㎛이하라야 한다. *단 현탁주사제는 척수강내 주사로는 안쓴다. γ.임파계로의 타게팅용 주사제 ㄱ.고분자 carrier제제 : Mitomycin C-dextran결합체 ㄴ.미립자 carrier제제 : multiple emulsion제제
4.약물의 체내분포(A) 1)조직분포 ⅰ.분포과정의 개요 α.혈액중에서 혈구나 혈장단백질 등의 혈액성분과 결합되어있지 않은 비결합형의 유리약물만이 모세관벽을 통과한다. β.모세혈관의 내피세포간의 결합은 강고한 것이 아니고, 다공성막의 상태를 나타내고 있다. γ.혈관내피세포의 간극을 통과한 비결합형 유리약물은 조직세포 외액으로 이행한 후, δ.세포내로 이행하고, 장기에 따라 대사되거나 배설된다. *총수분 = 체중의 58%(혈장4%, 조직간액13%, 세포내액41%) ⅱ.조직분포를 지배하는 요인 α.조직에 공급되는 혈류량 ㄱ.혈류량이 많은 조직 : 뇌, 심장, 간장, 소화관, 신장 ㄴ.혈류량이 적은 조직 : 피부, 근육, 지방 β.모세혈관 내피세포에 존재하는 소공의 크기에 따른 투과성 (모세혈관의 3대구성요소는? - 모세혈관의 내피세포, 기저막, 외막 이중 투과성을 좌우하는 요소는? 내피세포!) ㄱ.연속내피(반경30-45Å의 소공) : 폐, 피부, 근육 ㄴ.유창내피(반경300Å의 창을 가지고 있어 저분자의 투과는 그다지 제한되지 않는다) : 소장, 신장 ㄷ.불연속내피(0.1㎛, 즉 1000Å의 열린 틈인 sinusoid로서 고분자 도 비교적 자유롭게 투과한다) : 간장, 비장, 골수 γ.혈장단백질과의 결합성 ㄱ.혈장단백의 종류 albumin(약산성) α2-globulin, β-globulin, γ-globulin α1-acid glycoprotein(치료농도에서도 포화를 일으킨다) ㄴ.단백결합이론의 가정 ①혈장단백질과 약물분자의 결합은 질량작용의 법칙에 따르는 가역반응이다. ②1개의 단백분자에 약물이 결합하는 방법은 1가지이다. ③결합점이 몇 개라고 하여도 각 결합점이 한 약물과 결합하는 친화력은 같다. ④어떤 결합점이 점거된 후에도 다른 결합점에 영향을 주지 않는다. ㄷ.단백결합을 나타내는 기본식(조제학 292쪽) ①Langmuir type : [PfX]/[P]=γ=nK[X]/(1+K[X]) ②양역수플로트(double reciprocal plot) 1/γ=1/n + 1/(nK[X]) ③Scatchard plot : γ/[X]=nK-γK ④Sandberg/Rosenthal plot : [PfX]=nK[P]-K[PfX] ㄹ.단백결합의 결합양식 : 이온결합, 수소결합, Van der waals결합 ㅁ.단백결합이 약물의 생체내 동태에 미치는 영향은? ①혈장단백질과 결합한 약물은 생체막을 투과할 수없다. ②단백결합은 비결합형의 약물농도를 감소시키기 때문에 약물의 조직으로의 이행속도를 지연시켜 약효의 발현을 느리게 한다. ③단백결합능이 큰 약물은 대사부위로의 확산과 배설이 지연되어 생물학적 반감기가 길어진다. *Phenylbutazone은 근육주사시 단백결합이 많아 경구투여쪽이 흡수도 빠르고 약효도 신속하다. ㅂ.단백결합의 치환 혈액중에서 어떤 약물이 단백결합되어있을 때, 단백결합성이 보다 강한 다른 약물을 병용하면, 두 약물간에 단백질에 대한 경쟁적 결합이 일어나 결합성이 약한 약물의 유리형 비율이 높아져 부작용을 초래한다. *Tolbutamide(당뇨병환자)에 설파제(sulfaphenazole, sulfisoxazole) Phenylbutazone을 병용하면 저혈당위험 *Warfarin에 Phenylbutazone, Aspirin, Indomethacin Clofibrate병용하면 출혈위험 ㅅ.단백결합의 측정법 전기영동법, 초원심법, 평형투석법, 분광광도법 δ.조직세포막 투과성 ㄱ.수동확산 : 단순확산, 여과, 용매견인(solvent drag) ㄴ.특수수송 ①담체수송 : 능동수송, 촉진확산 ②Endocytosis : 음세포작용(pinocytosis), 식세포작용 *조직세포막 투과성을 지배하는 약물측 인자는? 약물의 pKa, 약물비해리형의 지용성, 특수수송계에 대한 친화성 ε.조직세포외액과 조직세포내액의 pH차 ㄱ.조직세포외액은 보통 혈장과 같은 pH 7.4라고 생각되지만, ㄴ.조직pH는 조직의 종류에 따라 다르며, 대개 pH 7이다. *이 pH차에 의해 약물의 해리형 비율이 조직내외간에 다르게 되고, 조직내외간 약물농도의 차이가 생기게 된다. ζ.조직세포내 성분과 약물의 결합성 ㄱ.리간딘 : 브로모설포프탈레인의 간세포내 결합물질(Y단백질) ㄴ.DNA : Doxorubicin(adriamycin)의 조직분포는 핵함량에 의해 지배된다. ㄷ.Tubulin : 분자량 53-56kD의 단백질 항종양작용이 있는 Vincristine, Vinblastine의 조직 분포는 각 조직세포중의 tubulin농도로 예측할 수있다 ㄹ.골격근내 단백질(FractionⅡ) 근육의 50%균등질액의 105000g상청을 Sephadex G-75로 분획하여 얻은 fractionⅡ에 대한 결합능이 furosemide, Phenylbutazone, sulfadimethoxine에서 밝혀졌다. ㅁ.산성 인지질, 특히 Phosphatidyl Serine 약염기성 약물(propranolol, imipramine, quinidine) 2)조직내 저류 : 지용성이 높은 약물은 중성지방에 용해하여 축적된다. 지방조직은 비만이 극히 심한 사람에서는 체중의 50%에 달하며, 기아상태에서도 10%를 점유한다. ⅰ.Thiopental의 정맥주사 α.수분이내에 혈액, 중추신경계와 그밖의 조직으로 이행하여 최면작용은 즉시 나타나지만, 혈중농도, 조직내농도는 급속히 저하하여 작용시간은 짧다. 치오펜탈의 지용성이 커서 지방조직으로 축적되기 때문이다. β.다량 사용하면 지방에 축적되어 서서히 방출됨으로써 뇌로 이행하므로 최면작용이 연장된다. *Dibenamine, Dieldrin, DDT, PCB등도 지방조직에 잘 저류된다. ⅱ.항말라리아제인 Quinacrine 조직과 강하게 결합하는 성질이 있으므로 생체내 변환을 받기 어렵고, 배설이 되지 않아, 생물학적 반감기가 1주일에 이른다. 3)임파이행(B) ⅰ.임파계의 구성 α.임파구 β.임파기관 ㄱ.1차임파기관 : 임파구를 생산하는 흉선, 골수 ㄴ.2차임파기관 : 비장, 임파절, 장파이엘판 ⅱ.임파액의 흐름 α.임파관은 말초조직의 모세임파관에서 시작하여 임파절에서 집합하고, 더욱 굵은 임파관으로 된다. β.보다 큰 임파절에 집합하는 것을 반복하여 최종 임파절의 수출관인 임파본간에 달한다. ㄱ.상반신 임파류는 우임파본간을 거쳐 우정맥각으로 ㄴ.하반신 임파류는 대부분 흉관에 모인 후, 좌정맥각에서 혈관계로 유입하여 재순환한다. *임파관, 임파절, 임파본간, 정맥이라고 하는 한 방향만의 흐름을 갖는 것은 밸브가 있기 때문이다. ⅲ.임파류가 생기는 기전 α.조직간극과 모세임파관 사이에 유체동력학적 압력차가 생길 때는 모세혈관으로부터 삼출된 혈장을 주성분으로 하는 임파류가 생기며 β.한편 임파관 자체가 능동펌프적인 거동을 한다. ⅳ.임파절의 기능 α.임파액으로부터 항원을 여과 β.세포의 흐름을 멈추게 하는 폐색장소로 되어 면역학상 중요한 역할 γ.암전이의 주요 경로 ⅴ.임파액과 혈액사이의 주된 물질이동부위 α.주로 모세혈관과 모세임파관이 함께 존재하는 말초조직 β.흉관 → 쇄골하정맥경로 γ.임파절 ⅵ.조직간극으로부터 임파관계로의 이행(근육주사, 피하주사시) α.분자량 5000이하의 것은 혈관계로, 그 이상은 임파관계를 선택한다. 분자량이 증대할수록 임파이행성이 높아진다. β.따라서 약물의 임파지향성을 증대시키는 방법은 ㄱ.약물을 고분자로 수식하거나 ㄴ.직경 수㎛수준의 미립자를 제제화하면 된다. : liposome, 미립구(microsphere) ⅶ.경구투여시의 소장으로부터 임파관계로의 이행 α.소장에는 어떤 특정물질에 대하여 선택적으로 임파관계로 운반하는 기구가 있다. *C10이상의 장쇄지방산과 이의 글리세리드, 콜레스테롤 - 장쇄지방산과 모노글리세리드가 담즙에 의해 미셀화되어 상피세포내로 이행하면 조면소포체에서 트리글리세리드로 재합성되고, 여기에 리포단백질, 콜레스테롤, 인지질이 짜넣어져 Chylomicron이 형성되면, 그 크기로 인해 혈관계로 이행하기 어려워 임파관을 선택한다. β.그밖에 Vitamin A도 해당되며 γ.흡수촉진제가 첨가되었을 때의 일부 고분자물질도 이에 해당된다. *사람 선유아세포인터페론(분자량20,000) 4)뇌로의 약물분포(A) ⅰ.혈액-뇌관문(Blood brain barrier : BBB) α.뇌모세혈관의 내피세포로서 약물의 체내분포를 조절하는 관문중 가장 치밀한 관문이다. β.수용성 물질에 대해서는 치밀한 세포간극(tight junction)이 이행을 제한 γ.지용성 물질에 대해서는 내피세포막에 존재하는 배출수송계인 P-gp ⅱ.맥락총에 있는 능동적 배출수송계가 신속히 뇌밖으로 약물을 송출한다. - Iodopyracet, p-aminohippuric acid 5)태아로의 이행(A) ⅰ.태반관문(placental barrier) : 약물의 대부분은 단순확산으로 태반을 통과한다. α.비해리형의 지용성 약물이 투과도 증가. β.분자량 1000이상은 투과도 감소. γ.albumin과의 단백결합이 영향을 준다. ⅱ.최기형성 α.Thalidomide사건 : 신생아 단지증 β.aminoglycoside(난청) warfarin(코기형) phenytoin(언청이, 손가락이상) 5.약물의 생체내 변환 1)약물대사와 약리효과(C) ⅰ.Phenacetin : Acetaminophen과 p-Phenetidine으로 대사 α.Acetaminophen은 더욱 글루쿠로니드와 황산포합체로 된다. N-acetyl-p-benzoquinoneimine의 독성으로 간괴사! β.p-Phenetidine은 신장에서 활성이 높은 prostaglandin endoperoxide 합성효소에 대하여 친화력이 높아 benzoquinoneimine을 생성함으로써 핵산, 단백질 등 생체고분자와 결합, 독성을 나타낸다. N-hydroxy-p-phenetidine은 변이원성도 갖는다. ⅱ.Prontosil : 그 자체로는 항균성이 없지만 생체내에서 Sulfanilamide로 되어 박테리아감염증에 효과를 나타낸다. ⅲ.Prodrug : 어떤 약물을 화학적으로 수식한 것이 생체내에 들어가 효소적, 화학적으로 변화를 받아 원래의 약물로 돌아옴으로써 약리활성을 나타내도록 한 것 α.Chloramphenicol palmitate : 쓴 맛의 은폐 β.Erythromycin stearate & Erythromycin estolate : 위산분해의 감소 γ.Talampicillin : 흡수의 증대 δ.Betamethasone valerate : 피부흡수의 증대 ε.Testosterone propionate : 작용의 지속화 ζ.Tegafur : 작용부위에의 약물이송 2)약물대사의 양식(B) ⅰ.제1상 생체내변환(관능기의 도입반응) α.산화(oxidation) ㄱ.방향환의 수산화 acetanilide → acetaminophen phenobarbital → p-hydroxyphenobarbital salicylic acid → gentidinic acid ㄴ.알킬측쇄의 수산화(ω또는 ω-1산화) pentobarbital → pentobarbital alcohol ㄷ.N-탈알킬화 aminopyrine → 4-aminoantipyrine ㄹ.O-탈알킬화 phenacetin → acetaminophen codeine → morphine ㅁ.S-탈알킬화 6-methylthiopurine → 6-mercaptopurine ㅂ.N-oxidation & S-oxidation ㅅ.Deamination amphetamine → phenylacetone ㅇ.Desulfuration parathione → paraoxon β.환원(reduction) ㄱ.aldehyde reduction chloral hydrate → trichloroethanol ㄴ.Carbonyl reduction ㄷ.Azo reduction Prontosil → sulfanilamide ㄹ.Nitro reduction Nitrobenzene → aniline γ.가수분해(hydrolysis) ㄱ.ester의 가수분해 prodrug인 chloramphenicol palmitate는 장내에서 가수분해되어 chloramphenicol을 유리한다. ㄴ.amide의 가수분해 procainamide ㄷ.hydrazide의 가수분해 isoniazid → isonicotinic acid ⅱ.제2상 생체내변환(포합반응) α.글루쿠론산포합(glucuronidation) : UDP-glucuronosyltransferase β.황산포합(Sulfate conjugation) : Sulfotransferase *글루쿠론산포합을 받는 약물이나 내인성 물질의 다수는 황산포합도 받기 때문에 기질에 대하여 경합할 가능성이 있다! 일반적으로 Sulfotransferase에 대한 Km값이 낮으므로, 저용량에서는 황산포합이 우선하고, 고용량에서 황산포합이 포화되면 glucuronide의 생성비율이 높아진다. γ.아미노산포합 : Amino acid N-acyltransferase δ.아세틸화(acetylation) : N-acetyltransferase *Kupffer cell이나 세망내피조직세포(reticuloendothelial cell)에서 ε.메칠화(methylation) : methyltransferase *다른 포합반응과 달리 극성이 적은 생성물로 변화시켜 체외배설을 곤란하게 만든다! ζ.글루타치온포합(glutathione conjugation) : Glutathione-S-transferase 3)약물대사효소(C) ⅰ.Cytochrome P450 α.분자상 효소를 이용하여 유기화합물을 산화하는 효소로서 간소포체에서 활성이 높다. β.Heme단백질 : 철이 2가인 경우 산소나 CO에 강한 친화성. γ.NADPH가 있어야 한다. ⅱ.Flavin(FAD)함유 monooxygenase
4)초회통과효과(A) ⅰ.정의 : 경구투여된 약물이 임파액으로 이행하는 일부를 제외하고 대부분 문맥, 간장을 거쳐 체순환혈로 들어가는 과정에서, 소화관점막과 간장을 통과할 때 그곳에서 대사를 받아 체순환혈에 나타나는 약물량이 감소하는 현상. ⅱ.주로 간에서 초회통과효과를 받는 약물 alprenolol, propranolol, lidocaine, isosorbide dinitrate ⅲ.주로 소장점막에서 초회통과효과를 받는 약물 isoproterenol, chlorpromazine, salicylamide, levodopa(소장의 decarboxylase에 의해 탈탄산, 생체내이용률이 30-40%) 5)약물대사에 영향을 주는 인자(A) ⅰ.연령 α.태아나 신생아는 성인에 비하여 약물에 대한 감수성이 높고, 간 microsome의 약물대사효소활성이 극히 낮기 때문에 약효가 보이지 않고 독성이 강하게 나타나는 수가 많다. β.노인은 약물대사효소활성이 저하함과 동시에 신장기능이 저하하므로 약용량에 주의를 요한다. ⅱ.종차 : 동물의 종에 따라 약물대사효소의 활성에 큰 차이가 있다. ⅲ.개체차 및 계통차 α.개체(사람)에 따라 약물대사효소활성에 차이가 큰 약물 - bishydroxycoumarin, phenytoin, phenylbutazone β.인종차가 큰 약물 ㄱ.spartein(자궁수축약) : 덴마크인의 7.3%가 poor metabolizer (P450보다는 Km값의 차이 때문) ㄴ.Isoniazid & hydralazine : N-acetyltransferase의 활성에 차이 아메리카인은 활성이 높은 경우가 50% 동양인은 활성이 높은 경우가 90% ⅳ.성차 α.약물에 대한 감수성은 암컷이 수컷보다 높다. β.약물대사효소활성은 수컷이 암컷보다 높다. ⅴ.질병 : 간장해가 있는 경우 간대사가 감소 ⅵ.식사 : 자몽주스(grape juice)는 CYP450 3A4의 활성을 낮춤으로써 경구투여된 Cyclosporin A같은 약물의 생체내 이용률을 높인다. ⅶ.투여경로 isosorbide dinitrate는 경구투여하면 간에서 대사되어 생체내이용률이 3%에 불과하므로 설하정으로 투여해야 한다.
ⅷ.병용약물 α.효소유도(enzyme induction)에 의한 대사촉진 - 항전간제(phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) chlorpromazine, meprobamate, rifampicin, aminopyrine, phenylbutazone, tolbutamide, probenecid, 흡연 β.효소억제(enzyme inhibition)에 의한 대사저해 ㄱ.약물에 의한 효소저해의 분자적 기구 ①같은 P450분자종에 대한 상경적 저해 ②P450와 대사물이 복합체를 만드는 경우 *triacetyloleandomycin, oleandomycin, erythromycin은 체내에서 탈메칠화되면 nitrosalkane을 형성하여 P450의 Fe2+와 비해리성의 복합체를 형성하며, CYP3A4저해. *Ethinylestradiol도 CYP3A4의 heme부분에 공유 결합하여 저해. ③약물이 P450의 heme부분에 배위하는 경우 *cimetidine의 imidazole ring에 있는 질소가 P450의 heme철에 배위하여 3A4와 2D6 저해. *Azole계의 ketoconazole, itraconazole도 P450의 heme철에 배위하여 3A4를 저해. ㄴ.효소억제약물의 예 ①allopurinol : xanthine oxidase를 억제하여 요산의 생성을 저해, 통풍치료제 ②lovastatin : 체내에서 가수분해되면, β-hydroxy-β-methylglutaric acid가 mevalonate로 변환되는 과정을 저해하여 콜레스테롤합성 억제
6)약물대사를 조절하여 약리작용을 수식하는 방법 ⅰ.약물의 화학구조를 일부 수식하여 대사를 늦추어 작용을 연장하는 방법 α.procain → procainamide(가수분해의 억제) β.tolbutamide → chlorpropamide(방해할로겐화) γ.estradiol → ethinylestradiol δ.testosterone → methyltestosterone & testosterone propionate ε.hydrocortisone → prednisolone ⅱ.투여량과 제형을 선택하는 방법 α.투여량 ㄱ.salicylamide는 주로 수산기가 글루쿠론산포합과 황산포합을 받아 소실되는데, 약의 투여량을 늘려가면, PAPS의 고갈과 Km값의 차이로 인해 황산포합에 포화가 일어나고, glucuronide생성비율이 늘어난다. ㄴ.Aspirin의 투여량을 늘려가면 salicylic acid농도는 비례하여 증가하나 salicyluric acid는 glycine포합포화로 일정하다. β.제형 Salicylamide를 용액, 현탁액, pellet으로 투여하면, 고형제제로 갈수록 요중에 회수되는 sulfate의 양이 늘어난다. 이것은 고형제제일수록 약물의 용출과 흡수에 시간이 걸려 황산포합이 덜 포화되기 때문이다. ⅲ.약물상호작용을 이용하는 방법 α.β-lactam항생제(penicillin, cephaolsporin)를 경구투여하면, 장관내 미생물이 생산하는 β-lactamase에 의해 가수분해되어 항균력이 상실된다. *이때는 Clavulanic acid를 첨가하여 항균력을 지속시킨다. Clavulanic acid는 β-lactam항생제와 구조가 유사하여 β-lactamase에 불가역적으로 결합함으로써 저해한다. β.항결핵제인 Isoniazid(INAH)를 투여할 때, p-aminosalicylic acid(PAS) 를 병용하면, PAS가 acetylation되면서 INAH의 acetylation을 억제하여 INAH의 혈중농도가 단독투여시에 비해 월등히 높아진다.
6.약물의 배설 1)신배설(B) ⅰ.신장의 구조 α.신장은 복강 뒤쪽의 좌우에 1개씩 있고, 두 개 합쳐 300g이다. β.신장의 무게는 체중의 1%에 못미치지만, 신혈류량은 심박출량의 20-25%를 점하고 있다. ⅱ.네프론 : 신장의 최소기능단위로 양쪽에 약 200만개가 존재한다. 신소체(사구체 + Bowman's capsule)로부터 시작하여 집합관에 이르는 하나의 가느다란 관강을 형성 사구체 → 근위세뇨관 → Henle's loop → 원위세뇨관 → 집합관 → 신우 → 수뇨관 → 방광 → 요도 2)약물의 네프론에서의 신배설기구(A) ⅰ.사구체(glomerulus) α.사구체에서의 여과기전 : 가압여과(평균여과량 131±22ml/min) *유효여과압=모세혈관압-(교질삼투압+Bowman낭내압)=35mmHg β.사구체에서 여과되는 양은 1일량으로 180L에 달하지만, 대부분 재흡수되므로 뇨량은 1일 1-1.5L이다. γ.사구체여과속도(Glomerular filtration rate : GFR)의 측정에 사용되는 물질은 내인성 Creatinine 또는 Inulin이다.(분자량 5,500 15Å) δ.유리약물과 달리 혈장단백이나 혈장단백과 결합한 약물이 사구체에서 여과되지 않는 이유는? ㄱ.이전에는 사구체모세관 기저막에 존재하는 소공의 크기에 제한 이 있으므로 단백질은 통과하지 않는 것으로 설명했다. *소공의 크기는 직경 70-100Å ㄴ.그러나 현재는 기저막 및 상피막을 구성하는 sialic acid가 풍부한 당단백질의 음전하에 의한 전기적 반발 때문에 마이너스로 하전된 혈장 단백의 통과를 저지한다고 설명된다. ⅱ.세뇨관분비(tubular secretion) : 분비되는 약물은 혈중농도가 높아지면 신클리어런스가 감소하는 경우가 많다 α.유기음이온류 ㄱ.내인성물질 : 담즙산, Hippuric acid ㄴ.약물 : p-aminohippuric acid(PAH) salicylic acid, cephalosporin, furosemide, probenecid β.유기양이온류 ㄱ.내인성물질 : acetylcholine, choline, dopamine, epinephrine, histamine, N-methylnicotinamide ㄴ.약물 : atropine, cimetidine, hexamethonium, morphine, neostigmine, TEA γ.P-glycoprotein(P-당단백질)의 기질이 되는 물질들 - Digoxin, Quinidine, Cimetidine δ.약산성(phenylbutazone, tolbutamide)염기성(tolazoline, hexamethonium) ⅲ.세뇨관재흡수(tubular reabsorption0 α.혈액의 pH는 거의 7.4지만, 뇨의 pH는 4.5-8.5의 변동성이 있다. β.세뇨관의 쇄자연막(BBM)에 Na+/H+대향수송계 및 H+-pump 때문에 4.5-8.5를 유지할 수있다. *능동수송되는 물질 : glucose, amino acid 3)약물의 신배설에 영향을 주는 요인(A) ⅰ.단백결합 ⅱ.뇨의 pH와 뇨의 량(주로 재흡수에 영향) ⅲ.병용약물 : probenecid같은 음이온계 수송계를 통해 분비되는 약물은 같은 음이온 수송계를 통해 분비되는 penicillin의 분비를 저해한다. ⅳ.약물대사 : 일반적으로 약물은 대사에 의해 수용성이 증가하기 때문에 세뇨관재흡수가 저하하고 신배설되기가 쉬워진다. *Sulfadimethoxine처럼 acetylation되어 수용성이 감소하고 요로결석을 일으키는 경우도 있음! ⅴ.신질환 : 뇨배설의 감소(C) α.신클리어런스(renal clearance) : 신장이 혈장중의 여러 약물을 제거하는 능력을 나타내는 지표 C = UV÷P (C는 신클리어런스, U는 뇨중의 약물농도, V는 1분간의 뇨량, P는 혈장중의 약물농도) : 즉 단위시간당의 뇨중 약물배설량을 혈장중 농도로 나눈 값이다. β.클리어런스비(Clearance ratio : CR) : 신클리어런스의 표준물질인 Inulin의 사구체 여과속도에 대한 비를 취하고 이를 클리어런스비라고 한다. 4)신배설을 느리게 하여 약물의 혈중 체류시간을 연장하는 방법(A) ⅰ.약물의 겉보기 싸이즈를 크게 해준다. α.거대분자 또는 미립자성 제제로 만든다. (SOD에 PEG를 붙인다!) β.단백결합성이 커지게끔 약물의 분자구조를 수식한다. ⅱ.뇨의 pH를 조절한다. 뇨의 pH를 높이면 산성약물의 재흡수는 억제되고 염기성 약물의 재흡수는 증가한다. 단 실용성은 별로 없음! α.알칼리뇨에서 배설 : acetazolamide, probenecid β.산성뇨에서 배설 : imipramine, meperidine ⅲ.Dicumarol은 능동수송기구에 상호작용하여 Chlorpropamide의 신배설을 저하! 5)약물의 신독성(B) ⅰ.Aminoglycoside계 항생물질 α.Aminoglycoside계 항생물질은 체내에서 대사를 받지 않고 신장으로부터 배설된다. 그중 5-8%가 근위세뇨관으로부터 endocytosis에 의해 재흡수된다. 이 과정에서 근위세뇨관의 상피세포에 축적되어 근위세뇨관에 장해를 준다. β.독성크기 : Neomycin > Gentamycin > Tobramycin > Netilmicin > Amikacin > Kanamycin > Astromicin ⅱ.β-lactam항생물질(세팔로리딘) ⅲ.Carbapenem계 항생물질 ⅳ.항종양제 α.Cisplatin : 근위 및 원위세뇨관에 괴사를 일으킨다. *100ml/hr의 뇨량이 확보되면 신독성을 경감시킬 수있다. β.Methotrexate : 대량치료(15mg/kg)에서 심한 신독성을 나타낸다. *독성을 경감시키려면 이뇨와 뇨의 알칼리화가 불가결하다. 6)담즙배설(B) ⅰ.장간순환(enterohepatic circulation) α.담즙은 십이지장으로 분비된다는 점에서 소장에서 재흡수됨으로써 다시 문맥으로부터 간장으로 되돌아오는 소장-간장-담즙 간의 싸이클을 형성한다.(분석시 peak하나가 더 나온다) β.다음과 같은 약물들은 글루쿠론산포합체등의 대사물로서 담즙중으로 배설되지만, 장관내의 β-glucuronidase에 의해 분해되어 다시 원래의 약물로 되돌아간 후 경구투여시와 마찬가지로 다시 흡수된다. Stilbesterol, Indomethacin, Morphine, Glutethimide, Rifamycin Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Warfarin, Digitoxin, ⅱ.담즙의 생성 α.과정 : 간장의 실질조직인 간소엽내의 간세포에 있는 분비과립에서 생성되어 모세담관막(bile canalicular membrane)을 거쳐 모세담관으로 분비된다. 일단 담낭에 저장된 후 식후 등 필요한 때에 총담관으로부터 십이지장으로 분비된다. β.담즙산 ㄱ.1차담즙산 : 간에서 직접 콜레스테롤로부터 생합성되는 것 cholic acid, chenodeoxycholic acid ㄴ.2차담즙산 : 장관내에서 세균의 작용으로 C-7의 OH기를 잃어버린 것 deoxycholic acid, lithocholic acid. ⅲ.약물의 간이행 α.간세포막의 투과기구 : 수동수송과 능동수송 β.간유동막투과에 관여하는 대표적인 수송담체 ㄱ.유기양이온류 : OCT1 ㄴ.유기음이온류 : OATP1 ㄷ.담즙산류 : NTCP γ.모세담관막투과에 관여하는 대표적인 수송담체 ㄱ.유기음이온류 : cMOAT ㄴ.담즙산류 : cBAT ㄷ.MDR의 기질들 : 항암제(vincristine, vinblastine, adriamycin) bulky한 소수성 화합물들. ⅳ.약물의 담즙배설을 좌우하는 요인들 α.약물의 분자량 : 분자량threshold설(사람의 경우 분자량 500이 역치) 할로겐기(Br, I)를 도입하면 분자량증가로 담즙배설률 상승 β.극성, 지용성, 종차, 대사, 단백결합, 노화, 7)기타배설(C) ⅰ.타액으로 잘 배설되는 약물 : Lithium, Procainamide, Sulfanylamide, Theophylline ⅱ.유즙중 농도가 혈장중 농도와 비슷하거나 더 높은 약물 : Erythromycin, Ethanol, Isoniazid, Meprobamate, Propylthiouracil Sulfanilamide, Sulfapyridine, Thiopental, Thiouracil 7.약물속도론(A) 1)정의 : 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설과정을 속도론적 입자아에서 해석하고자 하는 학문 2)선형1-컴파트먼트모델 ⅰ.컴파트먼트 : 약물의 동태가 같은 장기의 집합 생체를 극단적으로 단순화시켜 그 컴파트먼트안에서의 약물분포는 속도론적으로 균일하다고 가정한 모델이다. α.선형컴파트먼트 : 흡수, 분포, 대사 및 배설의 속도과정이 1차속도과정 으로서 각 과정에 용량의존성이 없는 경우 β.비선형컴파트먼트 : 상기한 속도과정에서 용량의존성이 있는 경우 ⅱ.체내반감기 : 혈중 혹은 혈장중 농도가 반으로 감소하는데 소요되는 시간 소실속도정수로부터 구한다. *정맥주입시 반감기는 0.693/K ⅲ.분포용적 : 약물의 분포를 나타내는 지표 α.AUC(area under the curve) : 0차곡선하면적 혈중농도-시간 곡선의 면적이다.(CL과 흡수속도정수 구한다) β.사다리꼴(trapezoidal)공식 : AUC를 구하기 위해 사용하는 면적계산법 γ.AUMC(area under the first moment curve) : 1차곡선하면적 혈중농도곱하기시간-시간 곡선의 면적이다.(분포면적 구한다) *약물동태의 해석은 조제학교과서참조 3)반복투여시의 약물동태 : 실제로 약물요법이 1회투약으로 끝나는 경우는 드물다. ⅰ.반복투여함수 : 반복투여시의 약물동태는 반복투여함수를 각 지수항에 곱함으로써 얻을 수있다. ⅱ.축적률(accumulation factor) 약물을 반복투여했을 때 약물이 체내에 축적되어가는 정도를 나타내는 지표 1회투여시의 농도와 정상상태에서의 농도비다. ⅲ.약물을 경구로 반복투여할 때 처음에는 유지량의 2배를 투여한 후, 반감기마다 유지량을 투여하면 처음부터 유효혈중농도에 도달시킬 수있다. 4)생리학적 약물속도론 ⅰ.정의 : 생체내의 생리학적 또는 해부학적 이론을 도입한 모델에 의해 약물의 체내동태를 해석하고자 하는 이론
ⅱ.클리어런스(clearance) α.정의 : 체액중 약물농도에 대한 약물량의 소실속도의 비율 조직으로 운반된 혈액이 단위시간당 정화되는 용적 β.약물량의 소실속도 = 클리어런스 × 체액중 약물농도 ⅲ.조직클리어런스참값 α.조직클리어런스(장기클리어런스)는 조직으로 들어가는 혈중농도를 기준으로 했다는 점에서 겉보기 파라미터에 불과하다. β.참값 : 실제로는 조직내에서 비결합형약물만이 대사, 배설되므로 체액중 약물농도 대신 조직중 비결합형약물농도를 대입해서 계산 ⅳ.초회통과효과 : 경구투여된 약물이 전신순환혈중으로 들어가기전에 소장상피세포 및 간에서 소실되어 생체이용률이 1보다 작게 감소하는 현상 ⅴ.평균체류시간(MRT : mean resident time) 투여부위로부터 혈중으로 들어가는데 걸리는 시간 + 혈중에 도달한 후 소실되는데 걸리는 평균시간 5)임상시험과 약물속도론 ⅰ.전임상시험 : 주로 여러 종류의 동물을 사용하여 약물의 흡수, 배설을 검토 방사성동위원소로 표식된 약물을 투여하여 조직분포성을 측정. ⅱ.임상제1상시험 α.건강한 성인을 대상으로 β.환자에게 투여할 예정인 동일한 제제를 동일한 투여경로로 투여 γ.혈중약물농도의 시간적 변화, 뇨중 배설량, 부작용 발현을 관찰 ⅲ.임상제2상시험 및 임상제3상시험 실제 환자에게 약물을 투여하여 치료효과 및 안전성을 검토 *환자에 대한 약물체내동태의 연구가 갖는 문제점 α.환자의 병태가 서로 달라 분류, 정리가 어렵고 일정한 법칙이 없다. β.환자로부터 혈액등 많은 수의 시료를 채취할 수없어 속도론적 파라미터를 정확히 산출할 수없다. ⅳ.생체이용률 α.정의 : 약물이 소화관으로부터 유효한 형을 유지한 채 흡수되어 체내의 순환혈류에 도달하는 양과 속도 *extent of bioavailability(EBA) 시험제제투여시의 AUC ÷ 정맥주사시 AUC *comparative bioavailability 시험제제로부터 체순환혈에 들어간 양 ÷ 표준제제로부터의 양 β.평가 : 유효성분이 흡수되어 작용부위에서 이용되는 양과 속도를 척도로 평가 γ.평가척도 : 혈중농도-시간곡선, 소변배설량, 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도에 이르는 시간(Tmax), AUC(가장 중요) MEC이상의 농도가 지속하는 시간.
δ.생체이용률을 측정해야 하는 약물 ㄱ.안전역이 좁은 약물 : 항전간약, 항부정맥약 ㄴ.난용성 약물 ㄷ.유효혈중농도를 유지해야 치료효과가 있는 항생물질 ㄹ.소화관내에서 불안정한 약물 ㅁ.능동수송으로 흡수되는 약물 ㅂ.신속하게 충분한 약물농도로 상승할 것이 요구되는 약물 : 혈당강하제, 혈관확장제, 진통제, 항생물질 ⅴ.생물학적 동등성 시험(Bioequivalence test) α.의의 : 비슷한 조건 아래에서 같은 용량(화학적 동등성을 갖는 제제)을 투여했을 경우, 혈중약물농도나 뇨중 배설량 등으로 측정된 각 제제의 흡수의 양과 속도가 유의성있는 차이를 보이지 않는 경우를 생물학적으로 동등하다고 한다. 화학적, 제제학적, 생물학적, 임상적으로 동등해야 한다. β.피험자 : 임상제1상시험처럼 건강한 성인을 대상으로 한다. γ.투여량 및 투여방법 : 1투여단위로 투여하며, 가능한 한 피험자의 식사, 절식 등의 조건을 같게 한다. δ.시험계획 : 피험자를 무작위로 2군으로 분류한다. ㄱ.제1회시험 : 1군에 시험약, 2군에 기존의 대조약을 투여 ㄴ.제2회시험 : 반대로 교차시험 ε.검체채취 : 혈액을 채취하여 혈중약물농도를 측정. ζ.휴약기간 : 유효성분 반감기의 적어도 3배 이상의 휴약기간을 둔다. η.분석대상 : 혈중 또는 뇨중의 유효성분 또는 비례관계가 성립한 대사물 θ.데이터해석 : 사다리꼴공식으로 AUC계산 ι.통계처리 : 평균치가 대조약의 20%범위내에 들고, 유의수준 0.05-0.1 두 제제의 평균치가 유의한 차이를 나타내지 않으며, 검출력 1-β≧0.8인 경우 동등하다고 평가한다. 6)임상약물속도론 ⅰ.TDM(therapeutic drug monitoring)대상약물 α.순환계작용약 : Digoxin, Disopyramide, lidocaine, procainamide, propranolol, quinidine β.항생물질 : amikacin, gentamicin, tobramycin, chloramphenicol γ.항정신병약 : amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, Li, δ.항경련약 : carbamazepine, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, primidone, valproic acid ε.기관지확장약 : theophylline ζ.항종양약 : methotrexate ⅱ.투여계획의 수정 투여량=초기투여계획의 투여량×(원하는 혈중농도÷실측한혈중농도) |