|
제3편 분립체 및 성형제제 1.분립체제제(C) : 보통 입자의 직경이 0.1-100㎛의 입자집합체를 분체(粉體)라 하고, 100㎛이상의 것을 입체(粒體)라고 한다. 분립체 제제는 밀폐용기 또는 기밀용기에 보존한다. 1)분립체제제의 종류 : 산제, 세립제, 과립제, 정제용과립, 펠렛, 마이크로캅셀 ⅰ.산제(powder) : 의약품을 분말상으로 만든 것 ⅱ.세립제(Fine granule) : 의약품을 세립상으로 제제화한 것 ⅲ.과립제(Granule) : 의약품을 입상으로 제제화한 것 ⅳ.펠렛(pellet) : 입자경이 250-2000㎛정도의 구형의 소립자집합체 ⅴ.마이크로캅셀 : 고분자물질(벽막물질 : 젤라틴, 폴리비닐알코올, 에칠셀룰로스)의 박막내부에 의약품을 봉입한 소립자의 집합체 2)분립체의 입도구분 ⅰ.산제 : 20호체(840)를 통과하고 35호(500)체에 잔류하는 것이 전체량의 5%이하이고 나머지는 다 35호체를 통과하는 것이 산제다. ⅱ.세립제 : 20호(840)체를 통과하고 35호(500)체에 잔류하는 것이 전체량의 5%이하이고 그중 200호체(74)를 통과하는 것이 전체량의 10%이하이면 세립이다. ⅲ.과립제 : 12호(1860)체를 통과하고 14호(1410)체에 남는 것이 전체량의 5%이하이고 또 45호(350)체를 통과하는 것이 전체량의 15%이하이어야한다. 3)분립체의 특징 및 장단점 ⅰ.일반적 특징 α.액상제제에 비하면 약용량의 채취와 복용이 용이하다 β.성형제제와 비교하여 흡수면에서 유리하다. γ.약용량이 커서 성형제제로 하기 어려운 고형약품의 제형으로 적당하다 δ.화학변화나 미생물오염에 대하여 안정하다 ε.다른 약과 배합변화가 적다 ⅱ.세립제의 특징 α.비산성이나 부착성이 적고 취급하기 쉽다. β.산제에 비해서 복용하기 쉽다. γ.타 분체 제제와 비교적 균일하게 혼화된다. ⅲ.과립제의 특징 α.산제에 비해서 비산성이 작고 유동성이 좋다. β.입도가 균일하기 때문에 스푼으로 취한 양이 정확하다 γ.비표면적이 작으므로 보존성이 좋다. δ.대량으로 내복하는 의약품의 형태로서 적당하다. *과립제에는 일반시험법의 붕해시험법이 적용된다.
ⅳ.마이크로캅셀의 특징 α.약물의 고미를 은폐할 수있고, 위장자극을 억제한다 β.약물작용을 지속할 수있다. γ.배합변화를 피한다. δ.의약품의 산화, 분해를 방지한다 ε.약품의 취급과 제제화를 용이하게 한다 2.분립체의 단위조작(A) 1)분쇄(Milling) ⅰ.분쇄의 목적 α.약품의 표면적을 증대시켜서 용해를 촉진한다. β.약품의 흡수를 신속하게 하여 약품의 복용을 용이하게한다. γ.약품의 분산을 용이하게 한다. 즉 다른 약과의 혼화를 치밀하게 하여 균일성을 향상시킨다. δ.약품을 피부에 부착하기 쉽게한다. ε.생약의 침출을 촉진한다. ⅱ.분쇄방식(87쪽) α.시료공급방식에 따라 : 회분방식, 연속방식(개회로, 폐회로) β.분쇄조건에 따라 : 습식분쇄, 건식분쇄, 저온분쇄, jet기류분쇄 γ.분쇄메카니즘 : 절단력, 충격력, 마찰력, 압축력 등 기계적 외력 δ.분쇄용 기계 ㄱ.Hammer mill : 충격, 건식, 연속개회로 ㄴ.Ball mill : 충격과 마찰, 건식, 회분방식 *최적 Ball mill 속도! ㄷ.Fluid energy mill : 충격과 마찰, 저온, 건식, 연속개회로 jet분쇄, 초미분쇄용! ㄹ.Colloid mill : 마찰, 습식, 연속개회로 ㅁ.Roller mill : 마찰과 압축, 습식, 연속개회로 ⅲ.분쇄의 에너지법칙 α.Kick의 법칙 : 파쇄에 필요한 에너지는 쇄료와 파쇄물과의 입자경의 비의 대수에 비례한다.(큰 입자에 적용) β.Rittinger의 법칙 : 분쇄에 요구되는 에너지는 파쇄물의 비표면적의 증가에 비례하고 입자의 직경에 반비례한다. (미분쇄영역에 적합) γ.Bond의 법칙 : 중간적 입장. 파쇄물의 입자경의 평방근에 역비례 2)분급(Size classification) : 분쇄되어 뒤섞인 입자나 과립등의 중간품을 입도에 따라서 입자군으로 하는 조작 ⅰ.사별분급(sieve screening) : 비교적 큰 입자의 분급. 약전체로 치거나 사별기(sifter)를 이용한다. ⅱ.건식기류분급(air current classification) : 200호체 이하의 미립자를 분급한다. - 중력식(관내상승기류) 관성식(기류방향변경) 원심식(Cyclone) 3)혼합(Mixing) ⅰ.혼합에 영향을 주는 요인 α.분체의 물성 : 입자도, 밀도, 형상, 부착응집성, 유동성, 표면상태 β.혼합조건 : 혼합물의 용적비, 무게비, 혼합성분의 수, 혼합기의 형식과 크기 및 회전속도, 원료장입률, 혼합시간 ⅱ.고체와 고체의 혼합 α.기하학적 희석법(geometric dilution) - 소량의 약품과 대량의 약품을 혼합할 때, 처음에 소량의 약품에 같은 양의 대량약품을 혼합하고, 계속해서 대량약품을 혼합해나간다. β.용매방식에 의한 혼합 - 주약과 부형제의 물성에 차이가 있을 때는 주약을 적당한 용매에 녹인 것을 일부의 부형제와 섞고, 건조하여 분쇄한 다음 다시 혼합 γ.용기회전형혼합기 : 원통형, V형, 이중원추형, S형 δ.용기고정형혼합기 : 리본형, 유동화형 ⅲ.고체와 액체의 혼합(연화) α.연합의 4단계 ㄱ.Pendular역 : 액체가 분체입자에 불연속적으로 부착하여 입자의 접점의 부분에 개개적으로 독립하여 점재하는 형 ㄴ.Funicular역 : 액체가 좀 더 증가하여 분체, 액체, 공기가 모두 연속되는 상태 ㄷ.Capillary역 : 더욱 더 액체가 많아져 흐물흐물한 상태 ㄹ.Slurry역 : 걸쭉한 상태 β.연합기 : 수평식(kneader) 수직식(pony mixer) 나선식 4)조립(Granulation) : 거의 균일한 크기의 형태로 립을 만드는 조작 ⅰ.건식법(Dry granulation) : 강타(slug제조) → 분쇄 → 조립 α.의의 : 원료분말을 그대로 또는 분말상의 결합체와 혼합하여 강압에 의해 slug 또는 sheet상 물질을 형성하고 과립을 만드는 방법 β.대상약품 : 수분이나 열에 불안정한 약품 γ.기계 : 강타기(slug정제기), Chilsonator ⅱ.습식법(Wet Granulation) α.메카니즘 : 모세관력, 표면장력, 결합제의 사용 수분이 마르면서 다공성이 되어 비표면적이 커진다! 원료물질의 물성에 따라 조립물의 성질이 달라진다. β.조립기의 종류 ㄱ.압출조립(Screw압출기, 원통형조립기, Oscillator조립기) ㄴ.전동조립 ㄷ.파쇄형조립(tornado mill) ㄹ.유동층조립(air suspension method) : 기류로서 유동층으로 만들고 액체를 분무 혼합, 조립, 건조를 한번에 하며 soft한 과립을 대량생산! ㅁ.압축조립(건식법) ㅂ.분무건조조립 : slurry상의 원료를 노즐에 의해 미소액적으로 분무하고 열풍으로 건조 5)건조(Drying) : 시료의 증기압이 주위의 증기압보다 높을 때 시료에서 수분이 낮은 쪽 으로 이동함으로써 일어난다. ⅰ.건조속도 α.항률건조(constant rate of drying) 건조초기단계에서 시료의 표면가까이에 자유수분이 많아서 건조속도는 시료에 도달하는 열량으로 정하여지고, 그것이 현열과 잠열로서 겹쳐지는 수분이 증발한다.(환기 필요) β.감률건조(Falling rate of drying) 시료표면의 자유수분이 건조하고 나서 시료내부의 수분이 증발. 시료의 두께를 엷게하는 것이 바람직하다. ⅱ.건조과정 그래프(100쪽 4-17) α.임계함습량 : 항률기에서 감률기로 변하는 순간의 함습량 β.평형함습량 : 건조속도가 0이 되는 순간의 함습량 ⅲ.건조기의 종류 : 열풍건조기, 전열가열건조기, 동결건조기 3.분립체의 물성 1)입자경(A) ⅰ.표현방법 α.3축경 : 단경, 장경, 두께 β.투영상에 의한 입자경 : 보이는대로 γ.상당경(equivalent diameter) : 입자와 동일부피, 표면적 혹은 침강속도를 가진 구의 직경 δ.모달(modal)경 : 평균입자경의 표현방법으로서 빈도분포곡선의 정점에 상당하는 경 ⅱ.입자경측정법 α.현미경법 β.사과법 : mesh γ.Coulter counter법 : 세공통과법에 의해 전기저항의 증대를 일으켜 체적구상당경 측정 *물에 불용성이면서 쉽게 현탁되는 약물의 입자경 측정 δ.침강법 ㄱ.Andreasen's pipette ㄴ.Stoke식 : 입자를 기체나 액체중에 낙하시키면 입자의 침강속도가 입자경에 비례한다. ε.비표면적법 ⅲ.Griseofulvin은 용출속도를 증가시켜 흡수성을 향상시키기 위해 미분화해야 한다.
2)표면적(A) ⅰ.비표면적 : surface area/unit wt or volume of material(g or ml) ⅱ.측정법 α.투과법(permeation method) : Kozeny-Carman식 : 분체를 충전시킨 층에 기체나 액체를 통과시켜 그 흐름에 대한 분체층의 저항으로부터 표면적을 구한다. β.흡착법(adsorption method) : Langmuir 또는 BET식(109쪽) : 분체는 비표면적이 크다. 분체는 그것이 접하고 있는 기체나 용질분자를 그곳에 농축하려는 흡착성이 있다. *흡착등온선 3)입도분포 ⅰ.종류 α.개수분포 : 현미경법이나 Coulter counter법(세공통과법) β.중량분포 : 체법(사과법) 침강법 ⅱ.표시방법 α.빈도분포곡선 : 분체의 각 입자경구분에 포함된 입자경을 나타낸 것 그 정점(peak)에 상당한 경이 모달경(modal diameter) β.누적분포곡선 : 어떤 입자경보다 크거나 혹은 작은 입자량과의 관계 그 중앙치(50%)에 상당한 경이 메디안경(median diameter) ⅲ.입도분포식 α.정규분포 : 산술평균경과 표준편차에 의해 표현 β.대수정규분포 : 기하평균경과 기하표준편차 4)분체밀도(B) ⅰ.진밀도(true density) 물질 그 자체의 밀도로서 결정격자내에 분자 또는 원자의 용적 이상의 큰 공극은 없는 것으로 한 경우의 밀도 ⅱ.입자밀도(particle density) 입자내부의 공극이나 표면의 것이라도 움푹 패이거나 틈이 갈라진 모관공극으로 밀도측정용 유체가 침투할 수 없는 공극을 가진 입자의 체적을 측정하여 계산한 밀도 ⅲ.부피밀도(bulk density) : 입자군의 물성, 눈금실린더(입자간 공극도 포함) 5)충전성(B) ⅰ.겉보기비용적(apparent specific volume) : 단위중량의 분말이 충전되어 차지하는 용적 α.최소충전비용적 : 가장 성글게 충전한 경우 β.최밀충전비용적 : 가장 조밀하게 충전한 경우 ⅱ.겉보기밀도(apparent density) : 겉보기비용적의 역수 ⅲ.공극률(porosity) : 분체가 점유하고 있는 전용적(겉보기비용적)중에 공극의 용적이 어느 정도 있는 지를 나타내는 수치 *입자간공극(interparticle void) 입자내공극(intraparticle void)
ⅳ.충전성표시법 α.부피밀도 : 단위부피체적당의 질량 β.공극률 : 분체층중 공극의 체적비율 γ.충전율 : 분체층중 입자의 체적비율 δ.배위수 : 1개의 입자에 인접해있는 입자수 ε.겉보기비용적 : 단위중량당 부피용적 ζ.공극비 : 입자의 고체 그 자체의 체적에 대한 공극의 체적비 ⅴ.충전성평가(A) : Tapping전후의 부피변화 6)유동성(B) ⅰ.분류 α.자유유동성분체(까칠까칠) : 비산성은 크고 부착성이 작다. β.점착성분체(축축한 느낌으로 다루기 어려움) : 비산성 작고 부착성 크다 ⅱ.유동성 측정법 α.안식각(Angle of repose) : 정지한 분체퇴적층의 자유표면이 수평과 이루는 각도 : 안식각에 영향을 미치는 인자는 입자경, 분체함수량, 습도, 미분혼입 *유동성을 증가시키려면 입자경을 크게하고, 건조시키고, 미분말(활택제)을 첨가하면 된다! β.유출속도 γ.내부마찰계수 : Coulomb식 - 전단(shear)에 의해 미끄러지기 시작할 때 그 전단면에 걸리는 수직응력 및 전단응력의 관계 *내부마찰계수나 응집력이 작을수록 유동성이 크다. 7)습윤성(B) ⅰ.접촉각(contact angle) : 습윤성의 지표 - Young식 ⅱ.확장계수(spreading coefficient)= Wa-Wc Wa : 부착의 일(work of adhesion) Wc : 응집의 일(work of cohesion) ⅲ.습윤의 정도 α.확장습윤(spreading wetting) β.침적습윤(immersional wetting) : 0°<θ<90° γ.부착습윤(adhesional wetting) : 90°<θ<180° ⅳ.접촉각의 측정법 α.직접법 : 분체를 압축성형한 후 표면상에 액적을 형성시켜 측정 β.모관상승법 : Washburn식 습윤속도의 비교에 응용한다. 8)흡습성(B) ⅰ.흡습평형곡선(moisture equilibrium curve) 일정온도와 일정습도하에서는 분말의약품의 흡습량은 평형치를 가지므로 여러 가지 습도하에서 평형흡습량을 측정하여 습도와 흡습량의 관계를 그래프에 나타낸 것(습도는 상대습도를 사용한다) ⅱ.임계상대습도(critical relative humidity0 어떤 상대습도까지는 흡습은 거의 일어나지 않고, 그 이상으로 되면 급격히 다량의 흡습이 일어나는 습도. 4.산제의 조제(B) 1)산제의 조제순서 : 칭량, 혼화, 분할, 분포, 포장 ⅰ.칭량 α.소량인 것을 먼저 달고, 마약은 제일 나중에 단다. β.칭량용 종이(weighing paper)를 사용한다. γ.100mg미만의 극히 미량인 의약품을 칭량할 때에는 독약용천평, 전자천평, 화학천평을 사용해야 하지만, 배산을 사용하면 천평저울을 사용하여 신속하게 칭량할 수있다. ⅱ.혼화(혼합연화) : 유발, 유봉, 약스푼 등을 사용한다. ⅲ.분할 및 분포 : 처방전에 기재된 수의 약포지에 분할배분하는 것. 목측법과 합시법이 있다. *중량오차의 한도는? 분포한 것은 중량편차가 변동계수로서 10% 이하, 전체량에 대해서는 2% 이하여야 한다. ⅳ.포장 α.자동포장기를 사용한다. β.포장재질 : polyethylene, polyethylene laminate, 모조지, 파라핀지 외용제는 적색지, 조합산제는 백색과 청색을 조합 2)배산 ⅰ.장점 : 약용량이 극히 적은 의약품에 예비조제해둔 적량의 배산을 첨가하면 독약용천평을 사용함이 없이 조제용천평으로 신속하게 칭량할 수있다. ⅱ.주의점 α.주약이 부형제중에 균등히 혼화되도록 주의해야 한다. β.특히 독극약의 경우에는 혼화를 확인하기 위해 소량의 색소를 가한다. ㄱ.독약은 청색, 극약은 적색으로 착색한다. *아트로핀은 독약인데, 배산하면 극약이 된다. ㄴ.착색유당의 조제법 : 유당일부와 색소를 먼저 균등혼화하고, 유당을 계속 소량씩 가하면서 혼화 *이때 결정유당은 사용하지 않는다! ⅲ.배산조제예시 : 페노바르비탈, 스코폴리아엑스, 멘톨을 10배산으로 클로르페니라민은 100배산으로. 3)조제시 주의를 요하는 산제 ⅰ.비산성이 크고 부피가 큰 의약품이 배합된 산제 ⅱ.정제, 캅셀제, 과립제 등이 배합된 산제 ⅲ.배합에 의해 임계상대습도가 저하됨으로써 습윤 또는 액화되는 산제 ⅳ.배합에 의해 변색되는 산제 (예)INAH+유당, MgO+대황가루
4)조합산제의 정의 : 변화를 일으키는 어느 한 쪽의 의약품을 백색약포지에 싸고 다른 한 쪽을 청색약포지에 싸서 청백교대로 조합해서 약봉투에 넣고 양자를 동시에 복용하도록 명기해서 투여하는 산제 ⅰ.배합하면 습윤액화하는 산제의 조제에 이용한다. ⅱ.예 : ethosuximide+trimethadione, 중조+구연산, 중조+아스피린 *비등산 : 산성약품과 알칼리성약품이 혼합되어 CO2 gas를 발생하는 산제 중조(청색지)+주석산(백색지) 5)산제 조제시 주의 사항 ⅰ.잔존의약품이 다음에 조제되는 의약품을 오염시키지 않도록하고 조제실에 공기조절장치와 먼지제거장치를 한다. ⅱ.의약품을 약병에 충전시킬 때는 충전오차를 줄이기 위해 주의해야 한다. 6)산제 투약시 주의 사항 ⅰ.약제를 교부할 때 먼처 처방전과 약봉투를 비교하여 환자의 성명과 용법이 바르게 기재되어있는가를 확인하고 교부한다. ⅱ.장마철, 여름철 등 습기가 많은 계절에는 조금이라도 습윤성이 있는 의약품은 방습약포지로 포장하고 보존방법에 대해 자세히 복약지도한다. ⅲ.조합산제는 반드시 백색 및 청색으로 포장하여 하나의 약봉투에 같이 넣어 교부하고 반드시 같이 복용하도록 지도한다. ⅳ.정제, 캅셀제 등을 별도로 포장한 경우 용기나 약봉투에 복용방법을 표시하고 구두로 설명해야 한다. ⅴ.설파제, 항생제, 혈압강하이뇨제, 경구용당뇨병치료제 등은 복용시간을 준수하도록 한다. ⅵ.철함유제제를 복용할 때는 커피나 차 등 탄닌함유음료수를 피하도록 하고, Tetracycline은 우유, 유제품, 제산제를 복용하지 않도록 하며, 설파제나 키노펜을 복용할 때는 요도결석이 생기지 않도록 다량의 물을 복용하라고 지시한다. ⅵ.Silver nitrate, INAH, Vitamin C에는 금속제 숟갈을 사용하지 않는다. ⅶ.산제로 조제하면 안되는 것 : Chloral hydrate, Sodium iodide
{성형제제} 5.정제(A) 1)특징 ⅰ.복용하기 쉽다. ⅱ.투여량이 정확하다. ⅲ.기술적으로 작용 양상을 조절하는 것이 가능하여 enteric 또는 delayed-release product같은 것에 좋다. ⅳ.제피를 함으로써 오미, 냄새, 자극성 등의 교정이 가능하고, 모든 경구용 dosage form중에서 가장 가볍고 compact하다. ⅴ.특히 coating되어있을 때, 너무 빨리 붕해되지만 않는다면 위장 윗부분에서 hang up을 최소화하고 쉽게 삼킬 수있다. ⅵ.적절한 포장으로 변질이나 오염을 방지하고 장기간 품질유지가 가능하다. ⅶ.최고의 chemical, mechanical and microbiologic stability를 갖는다. ⅷ.대량생산 스케일에 알맞아 모든 oral dosage form중에서 가장 저렴하다. *단점 : amorphous nature 또는 flocculent, low-density 특성 때문에 dense compact로 압축하는 데 저항할 수있다. poor wetting이거나 용해가 안되면 성형이 어렵다. 쓴 맛이나 거북한 냄새가 있을 경우 압축전에 encapsulation이 필요하다. *필요조건 : 주약의 함량이 표시량의 허용범위 이내로 보증되어야하고 제제설계된대로 주약이 방출되어야하며 보통 저장조건에서 물리화학적으로 안정하며 제조공정중, 수송 또는 취급중 파손되지않도록 물리적 강도가 있어야하고 capping 또는 미생물에 의한 오염이 없어야한다. *시험 중량편차시험 : 20개 취하여 0.12g미만(±10%) 0.12-0.3g(±7.5%) 0.3g이상(±5%) 붕해시험 : 물에서 30분, 제피정은 물에서 60분, 환제는 제1액(60분) 제2액(60분) 장용정 제1액(120분) 제2액(60분) 설하정은 물에서 2분! 2)종류와 용도 ⅰ.당의정(sugar-coated tablet) : 당의에 의해 불쾌한 냄새나 맛을 피한다. ⅱ.필름코팅정(film-coated tablet) : 폴리머의 엷은 막으로 피복(코팅시간은 짧다) ⅲ.장용정(enteric-coated tablet) : 위액에 저항하고 장에서 붕해, 작용지속화 Pancreatin은 반드시 장용정으로. ⅳ.내복정(peroral tablet) : 나정(plain tablet) ⅴ.설하정(sublingual tablet) : 혀밑에 넣는 정제(니트로글리세린,20℃이하 차광보존) ⅵ.구강정(바칼정, buccal tablet) : 뺨 안쪽에 삽입하는 약물(스테로이드호르몬) ⅶ.저작정(chewable tablet) : 유아들이 씹어먹는 정제(항생물질) ⅷ.조제정(dispensing tablet) : 극소량의 독극약을 칭량의 수고를 덜기 위해 만든 것(황산아트로핀) ⅸ.다층정(multilayered tablet) : 지속성제제, 식별용이 Spantab : 서방출성 과립과 속방출성 과립을 별개의 층으로 하여 2,3층으로 한 다층정. ⅹ.유핵정(press-coated tablet) : 장용성, 지속성제제, 배합변화 회피 Lontab : 서방출성 과립을 내핵정으로 하고 속방출성 과립을 외층으로 함. Extentab : 서방출성 과립을 핵정으로 타정한 다음, 속방출성 과립을 함유하는 층으로 코팅한 정제 ⅺ.비등정(effervescent tablet) : 탄산수소나트륨과 유기산(구연산) 배합(청량감) ⅻ.질정(vaginal tablet) : 질내에 삽입 ⅹⅲ.용해정(solution tablet) : 외용제를 조제하기 위한 것 ⅹⅳ.주사정(hypodermic tablet) : 주사용수에 녹여 주사하는 습제정제 ⅹⅴ.이식정(pellet) : 무균으로 피하에 이식 ⅹⅵ.감응정 : 세균의 약제에 대한 감수성을 빨리 시험하기 위한 진단의 보조제. ⅹⅶ.Spacetab : 서방출성 과립과 속방출성 과립을 혼합타정한 제제 3)첨가제 ⅰ.부형제(Diluents) : 주약의 희석, 증량 α.water soluble : lactose(유당), mannitol, sorbitol, sucrose, dextrose, β.water insoluble : Starch, Avicel(microcrystalline cellulose) Calcium(sulfate, phosphate, carbonate) 단, Ca은 tetracycline흡수억제 ☞Diluents for direct compression(직타용부형제) lactose(분무건조유당, 주사정에 쓴다) Avicel(결정셀룰로오스) Emcompress(unmilled dicalcium phosphate dihydrate) 인산일수소칼슘 ⅱ.결합제(Binder) : 정제의 분말원료에 결합력 부여 Starch(전분풀액), Gelatin, 포도당시럽, PVP(포비돈), Acacia, PEG6000, Methyl cellulose, Ethyl cellulose, sodium CMC, HPMC, ⅲ.붕해제(Disintegrants) : 붕해성을 촉진 α.Starch, Avicel, sodium CMC, Calcium CMC, cross-linked PVP β.첨가방법 ㄱ.분말원료에 붕해제 전체량을 가하여 과립 혹은 그대로 압축하여 정제로 만드는 방법과 ㄴ.붕해제 일부를 분말원료에 가하여 과립으로 만들고 타정시 나머지양을 과립에 혼합하는 방법 ㄷ.붕해제를 과립중에 가하지 않고 타정시 혼합하는 방법 ⅳ.활택제(Lubricants) α.좁은 의미의 Lubricant : 분립체 상호간의 마찰, die와 punch사이의 마찰을 감소시키고, 정제의 압축과 die에서의 배출을 용이하게 한다.(Mg Stearate) *붕산은 용혈작용이 있어 내용에 안쓰고 주사정에 씀! β.Glidant(유동화제) : 분립체의 유동성을 좋게하여 die에서의 충전성 향상 Talc, Starch, Cab-O-Sil, Mg lauryl sulfate, γ.Antiadherent : 압축성형할 때 die와 punch에의 점착을 방지 Talc, Corn Starch, Cab-O-Sil(colloidal sillica), SLS, *Water soluble : PEG6000, Sodium lauryl sulfate, Mg lauryl sulfate, NaCl *Water insoluble : Talc, Mg stearate, Stearic acid, Starch Talc는 위장점막을 자극하므로 과용하면 안된다! ⅴ.흡착제(adsorbents) : 액체의 약품을 흡수하여 정제로 만들 수있게 하는 것 α.식물정유나 지용성비타민 유동엑스제를 만들 때 쓴다 β.흡착성이 높고 비표면적이 큰 것을 선택해야한다. (콜로이드성의 이산화규소, 규산염류) ⅵ.보습제(Humectants) α.과건조에 의한 수분의 부족을 방지하기 위하여 흡착성의약품에 가한다 β.글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨 ⅶ.Film-coating materials α.nonenteric : MC, EC, HEC, HPC, HPMC, PVP, Eudragit(methacrylic acid copolymer) β.enteric : CAP(cellulose acetate phthalate), PVAP, HPMCP, Eudragit *습식제피 시행시의 산포제 : 탄산칼슘 ⅷ.제어방출첨가제 α.친수성 : HPMC, PVP, PEG, Eudragit(폴리아크릴산) β.소수성 : 백납, 카르나우바납, 파라핀, 경화식물유 γ.pH의존성 : 쉘락, Zein, HPMCP(프탈산하이드록시프로필메칠셀룰로스) CAP 4)제정법(287쪾) ⅰ.직접분말압축법(직타법 : direct compression) α.시간 및 인원이 절약되는 process다. 재현성 있는 bulk drug properties가 요구된다. β.직타용 부형제가 필요하다. γ.aspirin, ascorbic acid *개량법 : 세미직접분말압축법 ⅱ.과립압축법 α.건식과립압축법(dry granulation) : 저속타정기나 roller compactor를 이용하여 강타 ㄱ.granule의 particle size distribution을 최적화한다 ㄴ.granule의 density를 최적화한다. ㄷ.aspirin, ascorbic acid β.습식과립압축법(wet granulation) ㄱ.granule의 particle size distribution을 최적화한다 ㄴ.granule의 density를 최적화한다. ㄷ.moisture content를 control한다. *정제용과립의 조건 : 250-500㎛
5)정제기 ⅰ.종류 : 단발식, 로타리식, 특수정제기 : 다층정제기, 유핵정제기(Killian형, Manesty형) ⅱ.주요구성 : Hopper, Die, Feed shoe Upper punch(타정압조절) Lower punch(중량조절) ⅲ.타정공정 : 3단계(충전-압축-소취) 6)타정시의 장해 ⅰ.종류 α.Capping : 정제의 상부가 모자 모양으로 박리 β.Laminating : 정제가 층상으로 박리 γ.Sticking : 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 흠이 발생 ㄱ.chipping : 정제가 파괴된 파편을 동반하는 경우 ㄴ.picking : 정제표면에 요철상의 반점이 생기는 경우 δ.Binding(Die friction) : 정제와 die의 마찰이 증가하는 현상 ε.Crumbling : 타정시 압축압력이 적어 정제가 잘 부서지는 현상. ⅱ.원인 α.Capping & Laminating의 원인 ㄱ.미분말과 활택제의 혼입과잉 ㄴ.결합제의 부족 ㄷ.과립의 과건조 ㄹ.압축압과 압축속도의 과대 β.Binding의 원인 ㄱ.과립의 수분과 결합제의 과잉 ㄴ.미분말의 과잉 ㄷ.활택제의 부족 γ.picking & sticking의 원인 : 수분과다(적정수분은 2-4%) ⅲ.대책 α.Capping & Laminating의 원인 ㄱ.사과하여 미분말을 제거하고, 활택제의 양을 줄이며 ㄴ.결합제를 늘린다. ㄷ.소량의 물을 분무하거나 1-2% 글리세린을 첨가하여 과도한 건조를 막는다. ㄹ.압축압력을 작게하고 압축속도를 줄인다. β.Binding의 대책 ㄱ.과립을 건조하고 ㄴ.활택제를 증가시킨다. 7)이식제(Implants : pellet) ⅰ.직경 2-3mm, 길이 5-8mm의 원주상 또는 난형의 무균제제 ⅱ.성호르몬, 항전간제 등을 피하조직 또는 근육내에 이식하여 장기간 작용
6.트로키제(Troche) : B 1)의의 : 구중정 - 의약품을 백당, 아카시아, 전분을 가하여 일정한 형상으로 만든 것으로 입안에서 서서히 녹여 구강점막, 인두점막에 작용시킴으로써 국소작용기대 2)종류 ⅰ.Pastilles : 습제성형법으로 만든 연질트로키(미놀) ⅱ.Bacilli : 소아용으로 원통상의 캔디로 만들어 복용하기 쉽게한 것(홀스) 3)첨가제 : 습윤제(ethanol) 결합제(tragacanth) 연합시 점착을 막는 것(전분) 4)중량편차시험 : 20개를 취하여 평균무게와의 편차가 10%를 넘는 것 2개 이하, 20% 넘는 것이 없으면 적합 7.캅셀제(Capsule) 1)특징 ⅰ.장점α.약물이 젤라틴으로 싸여있어 불쾌한 맛이나 냄새를 없애고, 쉽게 연하시킬 수있다(단 유아는 어렵다) β.복용후 5분 이내에 젤라틴이 용해하여 약물방출이 신속하다 γ.다량의 첨가제가 필요없으므로 작게 만들 수있다. δ.고형약품(분말, 과립)뿐만 아니라 액상의약품도 충전할 수있다. ε.착색이 가능하여 감별, 확인이 용이하다 ⅱ.단점α.습도의 영향을 받기 쉽다 *충전과 보존은 RH 30-50%를 유지해야한다. β.젤라틴을 용해하거나 투과하는 약품은 만들 수없다. γ.젤라틴이 수분을 함유하므로 가수분해되기 쉬운 의약품은 안된다. *젤라틴외곽을 포르말린증기 처리하면 장용성이 된다! - Glutoid capsule 2)종류 ⅰ.경질캅셀(hard capsules) α.젤라틴으로 만든 몸체(body)와 캡(cap)으로 구성, 분말상이나 과립상의 의약품을 충전한다. β.정규캅셀(regular capsule)의 크기 : 0-5호 *대한약전 : 메페남산캅셀, 인도메타신캅셀 ⅱ.연질캅셀(soft capsules) : 단위는 minim(1ml=16.23minim) α.경질캅셀보다 조금 두꺼운 외곽으로 약품을 구상 또는 난형으로 피포, 성형한다. 유성약물이나 현탁액을 봉입할 수있다. β.젤라틴에 글리세린, 소르비톨 등의 다가 알코올을 가소제로 쓴다. *대한약전 : 클로피브레이트캅셀, 비타민A유캅셀 ⅲ.특수캅셀 α.Spansule : 지속성 캅셀(서방출성과립+속방출성과립) β.Rectal capsule : 좌제용 과립 γ.Cachet(카시에) : Oblate낭제로서 전분의 얇은 종이 2장 사이에 약물을 넣고 점착시켜 나쁜 맛을 은폐한 것 δ.Microcapsule : 고분자화합물피막을 입힌 1-200㎛의 구형캅셀. 약전 제제총칙상으로는 캅셀제가 아니다! 3)제조 ⅰ.경질캅셀제의 제조 α.공캅셀의 제조 : 차가운 stainless제형(mold)을 따뜻한 젤라틴액에 침적시켜 꺼낸다. 000호(젤 큰 것)-5호 *캅셀의 두께는 젤라틴액의 점도 및 형의 침적속도에 의해 조절 막의 품질은 건조조건, 특히 건조속도에 따라 좌우된다. β.약품의 충전 ㄱ.분말약품의 충전 : 압입하는 방법, 흘려넣는 방법 ㄴ.유상약품의 충전 : 뷰렛, 피펫을 이용한다. 외부에 묻은 기름은 에탄올등으로 닭아내고 봉함한다. ㄷ.자동충전방식 : 원료분체의 유동성에 따라 4가지 방식 ①Höfliger&Karg DOS형 : auger에 의해 밀어넣는다 ②Höfliger&Karg ST형 : plunger로 찔러넣는다. 2가지를 비교적 유동성이 좋은 분체에 사용 ③disc식 : 원료를 흘려넣는다 - 자유유동성인 분립체 ④Zanasi : 충전튜브를 원료분체에 찔러넣어 plunger로 다져서 slug만들고 충전 - 응집성 강한 분체 ⅱ.연질캅셀제의 제조 : 성형과 봉입이 동시에 이루어진다. α.평판법(plate process) : 수동적으로 압축 β.로타리법(rotary die process) : 자동적으로 연속하여 대량생산 γ.적하법(drip method) : 이음새가 없는 seamless capsule제조 ㄱ.낙하할 때 표면장력에 의해 구형으로 된다. ㄴ.봉입된 약물은 액상이어야 한다. *연질캅셀제의 가소제 : flexibility를 주는 polymer. Shell의 hardness결정 - glycerin(액상) sorbitol(고형) 8.환제(B) *제제총칙상 0.1g *주로 환제로 복용하는 약물 : Creosote 1)첨가제 ⅰ.부형제 : 유당, 전분, 생약분말(감초, 겐티아나) ⅱ.결합제 : 시럽글리세린액(1:1) 젤라틴액, CMC액 α.키나철환의 결합제 : 물엿 β.디기탈리스환의 결합제 : 무수글리세린, 탈수라놀린(배당체 가수분해방지) ⅲ.붕해제 : 라미나리아, 한천, 약용효모 ⅳ.환의제 : 조제된 환제의 상호점착, 곰팡이발생, 수분증산을 방지하기 위해 쓴다 전분, 감초가루, 계피가루, 석송자(위점막자극성) ⅴ.습윤제 : 글리세린
2)환제의 제조 : 환괴 → 환주 → 환제주 → 절환 → 성환 ⅰ.전동식조립법 α.일반적인 방법으로 환제괴를 이용한다. β.절환기(환제기 : pill machine) γ.성환기(전환기 : pill rounder) - 둥근 모양을 만든다. ⅱ.액중적하식 조립법 α.용해한 유지를 냉각액에 적하한다 β.일부 환제에만 국한해서 사용 ⅲ.자동제환법 : 롤러를 이용하여 기계적으로 제조 3)붕해시험 : 제1액(60분) 제2액(60분) 9.코팅(A) 1)목적 ⅰ.의약품의 나쁜 맛을 차단한다 ⅱ.제제를 환경인자(산소, 수분, 빛)로부터 보호한다. ⅲ.제제로부터 약물의 방출을 제어한다(서방화) ⅳ.약물의 체내에서의 방출부위를 조절한다(장용화) ⅴ.제제중의 성분간의 반응을 방지한다(다층정) ⅵ.분립체의 표면물성(유동성)을 개선한다 ⅶ.제제의 외관과 사용감을 개선한다 2)코팅제 ⅰ.당의(sugar coating) : 피막두께 0.5-1.0mm, 백당시럽, 쉘락(방수) *Shellac은 고봉과 장용피제를 겸할 수있다! ⅱ.필름코팅제(피막제) : 307쪽 α.장용성 : CAP, PVAP, HPMCP, Eudragit L&S *반드시 장용성으로 해야하는 약물 : KCl, Hexylresorcinol β.비장용성 : MC, EC, HEC, HPMC, PVP ⅲ.서방화코팅제 : EC, Carnauba wax, Eudragit, 고급지방산 ⅳ.가소제 : PEG, 프로필렌글리콜, 식물유 ⅴ.광택제 : 밀납, 목납 3)코팅의 방법 ⅰ.팬코팅법 : coating pan에서 회전시키면서 코팅제용액을 분무 ⅱ.유동층코팅법 : 원통형장치에서 코팅액을 분무해가면서 코팅 α.팬코팅에 비해 건조가 효과적이고 과립이나 분말도 가능하다. β.작은 입자의 비산이 일어나고, 정제에서는 매끈한 표면이 얻어지지 않는 것이 단점이다 ⅲ.압축코팅법(건식코팅) : 유핵타정기로 작은 정제를 핵으로 하여 압축성형 α.물이나 유기용매에 대한 영향을 고려하지 않아도 되며, 중량편차가 적다. β.조작이 간단하며 배합변화가 있는 약제를 동일한 정제로 할 수있다.
4)정제의 코팅 ⅰ.당의코팅 : 두껍고, 외관이 좋지만, 숙련된 기술과 시간을 요한다. α.고봉 또는 밀봉(sealing) : 원체에 수분이 이행하지 않도록 방수성 소재 로 밀봉하는 방수코팅. 쉘락이 쓰인다 β.선피(subcoating) : 정제의 각진 부분이 적당히 둥그런 층이 되도록하여 안정성, 붕해성에 영향을 준다. 산포제를 가한다 γ.중피(smoothing) : 정제가 더욱 둥그런 모양을 갖게하고 매끄럽게 희박한 시럽에 결합제나 현탁성분말을 가한다. 착색당의인 경우에는 색소를 가한다. δ.마무리(finishing : 본피) : 소량의 시럽을 가해서 팬을 장시간 회전 ε.시광(광내기, polishing) : carnauba wax, 파라핀 등을 가한다 ⅱ.필름코팅 : 얇고, 빠르다. α.제피의 양이 적게 들고, β.경제적이며 γ.정제의 강도가 증가하여 δ.피막이 벗겨지기 어렵고 ε.정제의 착색과 글자의 각인이 용이하다 ⅲ.장용코팅(enteric coating) : 약물이 위내에서 방출하지 않고, 장관을 통과할 때 방출되도록 의도한 필름코팅. α.대상약물 : 호르몬제, 항생물질, 아스피린 β.코팅제 : CAP, PVAP, HPMCP, Eudragit L(아크릴산계의 공중합체) γ.위액중에서는 안정하다가 pH 5-8의 장액중에서 프탈산의 카르복실기가 해리되어 녹는다. ⅳ.중층코팅(laminated coating) α.핵정의 외측에 약물을 함유한 피막을 중층으로 피복하여 β.속효정으로 할 때는 외층을 약물을 함유한 당의로 하고 γ.지속성 제제로 할 때는 EC, CAP, 지방등의 비수성 용액에 약물을 용해 또는 현탁시킨 것을 써서 피복한다. 5)마이크로캅셀화(Microencapsulation) ⅰ.의의 : 고분자물질(벽막물질)의 박막 내부에 의약품을 봉입한 소립자의 집합체 ⅱ.목적 α.약물(예 : bacampicillin)의 고미를 은폐한다 β.위장자극을 억제한다(aspirin) γ.약물작용을 지속화한다 δ.의약품의 산화, 분해를 방지한다 ε.약품의 취급과 제제화를 용이하게 한다. ζ.배합변화를 피한다 ⅲ.구성 α.피캅셀화물질 : 용액이나 현탁액 등 액체로부터 단일 또는 혼합고체까지 폭넓게 이용할 수있다.
β.벽막물질(wall material) : 젤라틴, 에칠셀룰로스, 폴리비닐알코올 ㄱ.양호한 필름형성능력을 갖고 있어야하고, ㄴ.피캅셀화물질에 대해 불활성이며 ㄷ.생체에 작 적합해야 한다. ⅳ.방법 α.기계적 물리적 방법 : 기중현탁피복법, 정전합체법, 분무조립법(분무건조법, 분무응고법) β.물리화학적 방법 : 상분리법(coacervation을 이용) ㄱ.염류의 첨가(염석효과) ㄴ.고분자의 용해도를 감소시키는 비용매(nonsolvent) 첨가 ㄷ.coacervate적은 피캅셀화물질을 핵으로 성장하여 표면피복 γ.화학적 방법 : 계면중합법 10.성형제제의 품질시험(C) 1)성형제제는 일반시험법의 중량편차시험법에 적합해야한다. 각 제제의 중량을 측정한 후 판정치를 계산할 때 규정된 허용범위내에 속하는가? 2)제제1개중 함유된 주약함량의 균일성이 요구되는 품목 (주약의 작용이 격렬하며 단위제제당 함량이 적은 것)에 대해서는 일반시험법의 함량균일성시험법에 적합해야한다. 3)물리적 강도 : 경도(hardness)와 마손도 4)정제, 환제 및 캅셀제 등은 일반시험법의 붕해시험법에 적합해야한다. ⅰ.물에 쉽게 용해되는 약품을 주로 함유한 정제는 표면으로부터 서서히 용해되므로 붕해제의 효과가 없는 반면 ⅱ.물에 난용성인 아스피린을 함유한 정제는 수분이 전분같은 붕해제입자로 연결된 통로를 따라 정제내부까지 침투하게 된다. 5)정제와 환제, 좌제, 캅셀제에 대해 일반시험법의 용출시험법이 적용된다.
|