▣ 들어가면서…..
: 악성 흑색종은 국내에서 환자 발병율이 적은 희귀 암종으로 가장 많은 발병율을 보이는 폐암, 간암, 유방암, 대장암등에 비해, 관련 정보가 부족하며, 따라서, 이해를 돕는 정보가 부족하다. 주인장이 개인적으로 유의 깊게 보는 암종으로, 관련 정보를 모으던 중 환자, 환자 가족, 관련 연구분야 연구원등의 이해를 돕고자 간략히 소개를 하려한다. 주인장은 임상의(의사)가 아니므로 일부 정보의 객관성 및 정확성은 떨어 질 수 있음을 이해해주길 바란다. (게을러서 전반적인 부분을 혼자 쓰려고 했다가 포기하고, copy & paste 신공을 이용하여 짜집기 위주로 하려고 한다. 주인장 개인적으로 손가락 2개만 쓰는 독수리 타법으로 도저히 많은 양을 타이핑 할 수 없었다.)
또한, 근본적인 치료를 위한 방법이 아닌 학문적인 원인 분석을 중점적으로 실었으므로, 이 내용을 읽고 신규한 치료법으로 착각하지 말자. (되도록 쉬운 용어를 사용하려고 하였으나, 주인장도 약물을 개발하는 연구원으로 일반인들이 모르는 용어도 간혹 쉬운 용어로 착각하고 그냥 넘어갈 수 있다. 코멘트를 달아주거나, 구글링을 통해 알아 보시라) 내용은 크게 4개 부분으로 나누려고 한다.
• 1편 – 피부암과 흑색종의 소개 (Introduction)
• 2편 – 흑색종의 발병 요인 및 치료 방법
• 3편 – 젤보라프의 임상적 치료 효과 및 내성 원인
• 4편 – 2세대 약물 개발 현황
소개 부분은 국가 암정보센터의 자료를 바탕으로 좀더 추가 첨삭을 하였다. (종종 들어가 보자…여기가 간략히 잘 정리되어 있어서, 초기 정보를 얻는데는 유용하다. 치료법에 대한 업데이트가 느려서 그렇지..)
▣ 1. 정의
악성 흑색종은 흑색종 또는 멜라노마라고 불리는 피부암의 일종이다. 멜라닌 색소를 만들어 내는 멜라닌 세포의 악성화로 생긴 종양으로서, 멜라닌세포가 존재하는 부위에서는 어디에서나 발생할 수 있으나 피부에 발생하는 경우가 가장 많고, 피부에 발생하는 암 가운데 악성도가 가장 높다. 전체 피부암의 4% 정도를 차지하고 있으나, 전체 피부암 환자 사망률의 약 75%를 갖는 가장 악성 피부암이다.
▣ 2. 피부암의 분류
; 흑색종이 피부암의 일종이라고 하였는데, 간략히 기타 피부암에 대해 살펴보자.
피부암은 크게 3가지 정도로 나뉘며, 그외에 1% 미만의 여러 드문 피부 암종으로 분류된다. 가장 많은 비율을 차지하고 있는 피부암은 기저세포암 (Basal Cell Carcinoma, BCC)이며, 약 80% 가까운 가장 많은 피부암 비율을 차지하고 있다. 진피 또는 내피라고 하는 피부의 가장 안쪽 부분에서 발병하여, 뿌리 부분 혹은 가장 밑부분이라는 이름의 기저 세포암이라고 한다. 그 다음으로는 피부 편평세포암 (cutaneous Squamous cell carcinoma, cuSCC)으로 약 16%를 차지하며, 피부의 가장 바깥 표피 부분에서 발병된다. (피부 편평세포암은 흑색종 치료에서 나타나는 2차 피부암의 부작용으로 후에 자세히 설명할 부분이므로 외우두자). 그리고, 마지막으로 악성 흑색종 (Malignant Melanoma, MM)이 약 4%를 차지하고 있다. 아래에 피부암의 발병 비율 모식도를 첨부 하였으니 참고하도록 하자.
<피부암 발병 비율 모식도>
각 중요 피부암에 대해서 간략히 알아보면;
1) 기저세포암 (Basal Cell Carcinoma, BCC)
; 흔한 침범부위는 얼굴이며, 손등, 팔등에 발생하는 경우는 드물다. 임상적으로 여러 가지 모습을 보일 수 있다. 가장 흔한 모습은 결절궤양 형태로써, 보통 표면이 밀랍처럼 매끈하고 반투명한 결절로 시작한다. 서서히 자라면서 대개 병변 가운데가 움푹 들어가서 궤양이 생긴다. 우리나라 환자에게서는 갈색 또는 검은색으로 보이는 색소 기저세포암도 흔하게 관찰할 수 있다. 약물 치료 타겟으로는 암 줄기세포 (cancer stem cell, CSC) [약물의 내성으로 약효를 떨어뜨리거나, 약물 저항을 유도하는 타겟으로 중요한 항암 타겟이다.]라고 불리는 유명한 타겟인 헤지호그 (Hedgehog) 저해 약물인 비스모데깁(Vismodegib)이 있으며, 2012년 1월에 미국 FDA로부터 승인을 받았다. 상품명은 ‘에리벳지’(Erivedge; 비스모데깁)이다. [암줄기세포관련 항암타겟은 3형제라 불리는 헤지호그(Hedgehog), 윈트(Wnt)와 노치(Notch)이다]
<기저세포암 표적 항암제로 첫 시판된 에리벳지(Erivedge), 캡슐형의 150mg 제재이다.>
비스모데깁은 제넨테크측이 미국 매사추세츠주 렉싱튼에 소재한 신약개발 전문 제약기업 큐리스(Curis)사와 손잡고 개발을 진행해 왔던 헤지호그(Hedgehog) 분자 신호전달 경로에 선택적으로 작용하는 표적항암제이다. 헤지호그 분자 신호전달 경로는 전체 기저세포암종 발생사례들 가운데 90% 이상과 관련이 있는 것으로 추정되고 있으며, 국소진행성 기저세포암종 환자들의 43%와 전이성 기저세포암종 환자들의 30%에서 종양의 크기가 눈에 띄게 위축되었거나 가시적인 병변 부위가 치유된 것으로 임상 결과를 보여주고 있다.
우리나라에서는 2013년 3월 12일에 수술과 방사선요법이 불가능한 전이성 기저세포암 또는 국소진행성 기저세포암 치료제로 허가를 받았다. 한국 로슈(원 개발은 큐리스가 하였으며, 공동 개발을 로슈의 자회사인 제넨텍에서 하여, 시판은 로슈에서 함)에서 판매하며, 150mg 캡슐로 1일 1회 복용이다.
호전과 재발이 반복되므로 환자나 의사의 관심을 끌지 못하는 경우가 많으며 전이는 일반적으로 거의 일어나지 않는 것으로 보고되고 있다.
2) 피부 편평세포암 (cutaneous Squamous cell carcinoma, cuSCC)
; 편평상피세포암은 표피의 각질 형성세포에서 유래한 악성종양이다. 흔한 침범부위는 얼굴 상부, 손등, 팔등, 아랫입술, 귓바퀴 등이다. 병변은 결절판모양, 사마귀모양, 궤양 등의 다양한 형태로 진행하고, 대개는 만져보았을 때 딱딱하다. 병변의 경계는 명확하지 않으며, 흔히 보이는 범위를 넘어서서 암세포가 침범하고 있다. 일반적인 증상을 쉽게 설명하자면, 각질화를 통한 피부의 갈라짐등이 보여, 마치 겨울철 튼살처럼 보이거나, 심한 무좀으로 인하여 피부가 벗겨지고, 갈라진 것처럼 보인다. (외형상 그렇다는 것이니 착각하지 말자…..주인장 사진이 너무 실어서)
가장 흔한 임상 형태는 얕은 궤양을 중심으로 넓고 융기된 단단한 가장자리로 둘러싸여 있으며, 때로는 궤양이 없이 사마귀 모양이나 꽃양배추 모양의 덩어리로 나타나기도 한다. 흔히 노출 부위에 발생하나 기타 부위 및 점막에도 생기는데 국소적인 침범과 전이는 기저세포암에 비해 흔하며, 따라서 재발율이 약 10%이상인데, 예후도 좋지 않은 편이다
원인은 DNA변이로 인한 표피생장인자 수용체 [epidermal growth factor receptor, EGFR]의 과발현등이 대표적이며, 주로 외과적인 요법인 방사선 치료, 냉동 요법, 환부를 제거하는 절재술등이 주로 시술된다.
3) 흑색종 (Malignant Melanoma, MM)
; 흔한 침범부위는 손발가락, 얼굴(특히 코와 뺨), 등, 정강이 등이다. 대부분은 증상이 없이 평범한 검은 반점이나 결절로 보이므로 정확한 진단을 위해서는 자세한 관찰이 필요하다. 병변이 대칭적이지 않고 경계가 불규칙하고 색깔이 다양하고 직경이 0.6cm 이상인 경우에 흑색종일 가능성이 높다. (이후에 자세히 설명하겠다. 짧다고 실망하지 마시라..)
<흑색종 발병 부위 모식도>
4) 그외 드문 피부암
; 드문 암종인 <1%미만의 피부암에는 악성 결합조직형성 흑색종(Desmoplastic melanoma), 피부 T세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma, CTCL) [관련 표적항암제는 머크의 HDAC저해제인 사하(SAHA), 상품명 졸린자(Zolinza)가 있다], 바이러스에 의해 피부 및 기타 장기에 발생하는 내피세포 기원의 드문 피부 암종인 카포시 육종 (kaposi’s sarcoma)과 땀샘에 생기는 한선 선암종에크린(한선) 선암종 (eccrine porocarcinoma)이 있으며, 한선 선암종은 약 0.1%정도의 발병율을 갖는다.
▣ 3. 원인
서양에서는 해마다 흑색종의 발생빈도가 높아지고 있으며 우리 나라에서는 전국적인 규모의 정확한 통계는 없는 형편이지만 서양보다는 발생빈도가 훨씬 낮다. 나이가 증가할수록 발생빈도가 높아져서 19세 이하에서는 매우 드물지만 20대부터 조금씩 증가하여 40대 이상에서는 급격히 증가하는 양상을 보이게 된다.
흑색종의 발생 원인은 확실히 밝혀지지 않았지만 백인에서 많은 유형은 유전적 요인과 자외선 노출 등이 가장 중요하게 생각되고 있다. 백인의 경우 가족력이 있는 경우와 금발과 푸른 눈을 가진 사람은 특별히 자외선 노출을 주의해야 한다. 백인은 원래 가지고 있던 색소성 모반(보통 점이라고 생각하는 것)에서 발생되는 경우가 20~50%정도 되며 특히 선천성 색소성 모반이나 비정형 색소성 모반에서 흑색종이 2차적으로 속발할 수도 있다는 사실이 잘 알려져 있다.
그러나 그 빈도에 대해서는 논란이 많다. 한국인은 원래 가지고 있던 점에서 흑색종이 발생하는 경우는 드물게 보고되고 있으며 한국인에 많이 발생하는 유형(발바닥, 발톱 밑과 같이 말단부에 발생하는 유형)은 자외선 노출과 관련성이 없다
▣ 4. 환자 발병율
; 환자의 발병은 인종간의 극명한 차이를 나타내고 있다. 아래의 그림은 인구 10만명당 환자의 발병율을 나타낸 그림으로 색깔이 적색으로 표시된 부분일수록 환자의 발병율이 높다는 표시이다. 그림에서 나타낸 바와 같이 북아메리카, 호주, 북유럽등의 백인종이 많이 살고 있는 지역에서 높게 나타나며, 특히 호주는 백인 및 지역 및 환경적인 요건으로 햇빛등의 노출량이 많아 상대적으로 높게 나타나고 있다. (참고로, 이와 반대의 경향성이 나타나는 암종은 간암으로 주로 아시아 및 아프리카등의 비개발 도상국에서 많은 것으로 나타난다..참고이니깐, 신경쓰지 마시도록…)
<인구 10만명당 흑색종 발병 비율>
환자 발병지역을 보면 흑색종의 연구 개발이 분명하세 나타나게 된다. 실질적인 요인은 다르지만, 호발인종이 백인에 치우쳐져 있고, 색깔상 북아메리카 지역이 호주보다 낮지만, 환자수에 있어서는 세계 1위이기 때문에, 주로 선진국형 병이라고 할 수 있다. 환우분들께는 좀 극악한 소리일 수 있지만, 제약 기업의 신약 개발상의 과정으로 보았을땐, 매력적인 상품 구매력이 있는 암종이라 할 수 있어, 연구 개발이 활발히 이루어 지고 있다.
전체 환자수에 있어서는 유럽과 북아메리카를 제외한 지역의 여건상 정확한 환자수를 예측하기 어렵다. 그래서 일반적인 경우는 미국, 프랑스, 영국, 독일, 이탈리아, 스페인, 일본 (일본의 환자수는 매우 적어 별 의미는 없다)의 7개국을 대표 국가로 선정하고, 환자의 수를 산정한다. (대부분의 통계처리 회사에서 쓰는 방법이다)
<7개국 흑색종 환자의 연간 발생수>
상기 그림에 나타난 것처럼 대략 20만명 정도 연간 7개국에서 발병되는 것으로 조사가 되었으며, 환자의 발병 나이로 인하여 (40대 이후 증가), 매년 꾸준히 증가하는 대표적인 암종이다. 가장 많이 연간 증가되는 암종으로 생각하면 된다. 국내에서는 연간 약 800여명이 발생하는 것으로 나타났으며, 남녀의 비율을 거의 1대1로 성비의 차이는 없는 것으로 조사 되었다.
▣ 5. 증상
; 흑색종은 자각 증상이 없으며 평범한 점이나 결절(1cm 이상 크기의 솟아오른 피부병변)로 보이는 경우도 있으므로 정확한 진단을 위해서는 주의 깊은 관찰이 필요하다. 검은 점이 새로 생긴다든지 이미 있던 색소 모반(점)의 모양이 불규칙하고 비대칭적으로 변하거나 크기가 0.6cm 이상으로 자라거나, 색조가 균일하지 않을 때 악성화를 의심하여야 한다. 그 외에 가렵거나 따가움 또는 통증이 생기거나 출혈, 궤양, 딱지 형성 같은 표면상태의 변화를 보이거나 혹은 주변에 크기가 작은 위성 병소가 나타나는 경우는 주의해야 한다.
일반적으로 피부에 처음 발생하는 흑색종을 모양, 발생양상, 분포 등의 특성에 따라 4가지 다음과 같은 임상유형으로 나눈다.
1) 악성 흑색점 흑색종 (Lentigo maligna melanoma, LMM)
이미 존재하던 악성 흑색점에서 발생한 흑색종을 말하며 한국인에게는 드물다. 악성 흑색점은 일종의 상피 내 흑색종으로 간주되는데 보통 60~70대 노인의 햇빛 노출 부위인 얼굴에 잘 발생하며 불규칙한 경계를 보이는 갈색반이 수년에 걸쳐 서서히 주변으로 퍼져서 커다랗고 다양한 색조를 띠는 색소반을 이룬다. 이 병변에서 한 두 개의 구진(1cm 미만 크기의 솟아 오른 피부병변)이나 결절이 생기면서 크기가 증가하게 되고, 종양 세포가 진피 내로 침윤하면 악성 흑색점 흑색종으로 부르게 된다.
2) 표재 확산 흑색종 (Superficial spreading melanoma, SSM)
; 청소년부터 노인까지 다양한 연령대에 발생하며 30~50대가 흔하다. 백인에서 가장 흔한 유형이다. 많이 생기는 부위는 남자는 등의 윗부분, 여자는 정강이이며 처음에는 약간 융기된 색소성 반으로 시작하여 황갈색, 흑색 등의 다양한 색조를 띄며 경계가 불규칙해진다.
3) 말단 흑색점 흑색종 (Acral lentiginous melanoma, ALM)
; 손바닥, 발바닥, 손가락, 발가락의 말단 부위에서 잘 발생하며 한국인을 비롯한 동양인과 흑인에게 가장 흔한 유형이다. 손발톱 밑의 병변도 이 유형에 속한다. 손바닥, 발바닥 등에 갈색 또는 흑갈색을 띄는 색소반이 출현하고, 차차 색소반의 검은색이 짙어지며 그 중앙부에 결절과 종괴(덩어리)가 생기거나 궤양이 생기는 양상을 보인다. 아주 드물게 병변에서 색소가 뚜렷이 보이지 않는 예도 있으므로 주의를 요한다.손발톱에 흑색의 줄무늬가 생기거나 반점이 동반된 경우 조갑 기질의 흑색종일 가능성이 있으므로 정밀한 검사가 필요하다. (우리나라를 포함, 아시아에서 많이 유발 되는 종류이다. 발바닥등에 주로 생겨 자외선이나 기타 햇빛에 의한 영향은 아니라는 증거이다.)
4) 결절 흑색종 (Nodular melanoma, NM)
; 처음부터 결절 상태로 발견되어 급속히 성장하는 유형을 말하며 전형적인 것은 수개월 내에 비교적 빠르게 성장하는 흑청색 혹은 흑갈색의 결절이다. 종양의 성장이 빠르기 때문에 조기에 피부 깊은 곳으로 진행하거나 전이를 일으키는 일이 많은, 가장 악성도 높은 유형이다.
흑색종은 피부암 중 전이를 가장 많이 일으키며 림프절, 뼈, 폐, 간, 비장, 중추신경계 등 어느 장기들로도 전이될 수 있으며 주위 피부로 전이될 수도 있다. 전이된 부위에 따라 다양한 증상을 나타내게 된다.
4가지의 아형의 흑색종의 발병 비율을 인종간으로 살펴 보면 확실히 인종간의 차이점을 알 수 있다.
▣ 6. 경과/합병증
; 조직의 침범 두께와 궤양 여부, 전이 림프절 개수, 기타 장기의 전이 등을 기준으로 하여 병기를 설정하고 있다. 내부 장기에 전이가 발생한 흑색종은 경과가 매우 좋지 않으며 부분적으로 림프절의 침범이 있는 경우에도 5년 생존율이 30% 정도이다. 발생 부위별로는 머리와 목, 등의 윗부분, 팔의 뒤 가장자리, 목의 뒤 가장자리, 머리 뒷부분에 생긴 경우 불량한 경과를 보이고 일반적으로 남성보다는 여성에서 약간 예후가 좋은 것으로 되어있다. 전이가 발생한 침범 장기에 따라 다양한 증상을 나타낼 수 있으며 특히 중추신경계의 침범은 주요 사망원인으로 알려져 있다.
진행 단계는 매우 복잡한 분류 단위를 사용한다. 일반인들의 경우 암의 단계를 1기부터 4기까지 알고 있는데, 이렇게만 알고 계시면 괜찮을 듯 하다. 1기는 암종이 1~2개만 관측되는 정도이며, 전이가 없고, 2기는 2개이상의 암조직이 형성되고 (여기까지가 주로 수술요법으로 환부 제거), 3기는 전이가 시작되는 단계로 주로 임파선 전이 여부를 갖고 논의(3기부터는 주로 약물 항암요법이 권고된다)한다. 4기는 말기로 주요 장기로의 전이를 포함하며, 흑색종의 특징이 뇌전이가 80%정도에서 관측되어 중요한 인자로 판단된다. (현재 판매승인 심사중인 다브라페닙(dabrafenib)의 경우 임상 시험 진행중 뇌전이 환자의 뇌전이 상태가 호전되는 임상 2상의 결과로 인하여, 새로운 전기를 마련하게 되었다. 이 부분은 추후 논의 하기로 한다.) 주인장인 아영이 아빠가 임의로 정의한 진행 구분법이므로 실제 구분법으로 착각하시면 안된다.
보다 자세한 병기 구분은 아래의 표를 참조 하시길 바란다. 생존율은 5년 생존율 (항암제 평가 항목에서 대표적으로 많이 쓰이는 방법이다.)을 나타내고 있다.
▣ 7. 검사
; 병리 조직검사는 진단 목적이라도 병변이 작으면 병변 전부를 절제하도록 한다. 흑색종 세포에 특이성이 높다고 알려진 여러 표지자들을 이용하여 진단에 도움을 받을 수 있다. 3기 이상의 환자에서는 선별적으로 자기공명영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 양전자방출 단층촬영(PET) 같은 영상 검사 등을 이용하여 예후나 치료에 적용할 수 있다.
검사 상태 판단은 일반적으로 ‘ABCDE’ 기준법이라 불리우는 방법을 많이 사용한다. 각 판정 기준의 영어 스펠링의 첫자를 따서 만든 용어이다. 하기 판정기준법은 다소 상이한 부분이 있으나, 일단 명시하여 놓는다.
• Asymmetry : 비대칭성, 환부 모양의 판정 기준
• Borders (irregular) : 경계성, 흑색종의 경계 구분이 모호한 측면 검증
• Color (variegated) : 색상, 흑색종 아형 구분을 위한 방법
• Diameter (greater than 6 mm (0.24 in), about the size of a pencil eraser) : 크기, 병기 판정 기준
• Evolving over time : 초기 발병기간
▣ 8. 치료
; 조기진단을 하여 병변을 완전 절제하는 것이 치료의 근본이다. 피부에 발생한 병변은 침범 두께에 따라 절제의 범위가 달라지는데, 종양 세포가 표피에 국한되어 있을 경우 0.5cm, 진피 내로의 침범이 수mm이하인 경우 1cm, 1~4mm까지는 2cm, 4mm 이상인 경우는 2~3cm의 여유를 두고 절제하도록 권고하고 있다. 절제술등은 간단히 수술 요법이고, 주인장이 잘 모르는 외과적인 요법이므로 간략히 말 그대로 환부를 도려내는 과정이라고 생각하시면 되겠다.
3기 이상의 진행 단계에서 사용되는 것이 약물 항암 요법(chemotherapy)으로 가장 널리 알려진 방법은 다카바진 (dacarbazine, 약어로 DTIC)이 있다. 저렴한 비용으로 현재까지 많이 사용되고 있으며, 2011년 최초의 흑색종 표적 항암제인 젤보라프(Zelboraf)가 등장하기 전까지 표준 요법이였다. 현재에도 젤보라프가 전체 환자군을 치료하지는 못하므로, 많이 사용되고 있다. 또한 보조 치료법으로 면역요법이 사용되고 있으며, 인터루킨-2 (interleukin-2, IL-2) 또는 인터페론 (interferon, IFN)요법이 부가적으로 사용되고 있다. ,
전이된 경우에도 복합 화학요법(항암제)은 큰 효과가 없으며 주로 인터페론 알파를 이용한 면역치료를 한다. 뼈에 전이된 경우 증상의 완화를 위해 방사선 요법이 쓰이기도 한다. 뇌로 전이된 경우에는 테모졸로마이드(Temozolomide)를 투여 하기도 한다.
젤보라프 이전의 표준 치료법을 하기 표에 정리하였다. 하기 표에서, 반응률은 환자의 발병부위의 크기가 약 30%이상 줄어 들어거나, 완치(완전관해)가 된 비율을 의미한다. (보통 이 비율을 약물 반응률 또는 치료효과라고 한다) 생존율은 평균 생존율로 약물 투여군과 비투여군의 생존 연장 기간을 의미한다. 다카바진의 전체생존율 (Overall Survial, OS)가 6.4개월 이므로 비투여 환자에 비해 평균 6.4개월을 더 산다는 의미이다. 이후 개발 약물은 이 다카바진을 기준으로 생존율 증가, 반응률 증가등의 결과가 있어야 신약으로 승인이 되는 기준으로 작용한다.
<흑색종 표준 치료법, 2010년 기준>
제1부는 여기까지 입니다.
읽는 분들은 여기까지라고 생각 하실지 모르지만, 그림등등 제게는 거의 4시간짜리 작업이였습니다. 2부 부터는 현재 시판이 허용된 젤보라프등등 표적 항암제에 대한 약리기전 및 임상 결과등에 대해서 실도록 하겠습니다.
-아영아빠 올림-