정상혈청내의 단백질은 알부민과 알파1,알파2,베타,감마글로불린으로 이루어져 있다. 이상혈청단백증이란
정상단백이 아닌 이상혈청단백(paraprotein,dysprotein) 의한 증상을 일컫는다.
크게 형질세포의 종양성 증식에 의한 단클론성과 비종양성인 다클론성으로 구분된다.
단클론 이상혈청단백은 다발성골수종 등을 포함한 형질세포질환들이 있고 다클론 이상혈청단백은
한랭글로불린혈증이나 루푸스항응고인자 등의 혈액응고인자의 억제인자들이 있으며 자가면역질환이나
간혹 정상인에서도 나타난다.
혈청 혹은 소변내의 단클론 글로불린은 골수종(myeloma) 혹은 악성 (malignant) 의미의 M단백 혹은
M성분으로 불리우며 근래에는 단클론(monoclonal)의 의미로도 쓰인다.
M단백을 찾기 위한 검색방법으로 염산화셀루로즈막을 이용한 단백전기영동법이 사용되나 매우 적은 양의 M단백을 찾는데는 부적합하다.
확인은 면역전기영동법으로 이상면역글로불린의 종류를 확인하거나 면역고정법을 시행한다.
단클론경쇄의 존재는 소변에서 벤스존스단백뇨의 형태로 확인할 수 있다. M단백에 의한 저감마글로불린혈증은
면역감마글로불린을 정량함으로써 증명된다.
* 의미불명 단클론감마병증 (Monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)
M-단백이 혈청 혹은 소변에서 검출되지만 다발성골수종의 증상이 없고 자가면역질환이나 감염과 연관되지
않은 경우이다. 서양에서는 50세 이상의 1-2%, 70세이상의 3%에서 발생하고 흑인에 많다.
국내에서의 빈도는 알려져 있지 않다. 과거에는 양성 단클론감마병증으로 부르기도 했으나 일부에서
다발성골수종으로 진행하므로 의미불명 단클론감마병증 혹은 본태성 단클론감마병증으로 부른다.
발병기전은 알려져 있지 않으며 면역글로불린의 종류는 IgG,IgM, IgA,경쇄,이클론성의 순서로 보고되고
있다. 의미불명 단클론감마병증은 치료 대상이 되지 않는다.
30%에서 평균 10년 후에 다발성골수종으로 진행한다.
표 1. 의미불명 단클론 감마병증의 진단기준
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I 단클론감마병증
II. M단백의 양
IgG ≤ 3.5 g/dl, IgA ≤ 2.0 g/dl,
24시간 소변내 벤스존스단백뇨 ≤ 1.0 g
III. 골수내 형질세포 < 10 %
IV. 골병변이 없음
V. 무증상
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* 다발성골수종과 그 변형들
가) 역학 및 병인론
다발성골수종은 전체 종양의 1-2%, 혈액종양의 10%를 차지하며 서구에서는 발병율이 100,000 명당
8-10명이다. 흑인에서 백인보다 2배나 높고 동양인에서는 낮다.
남자에서 발병율이 더 높으며
고령일수록 높아 평균연령도 65-70세이다.
국내에서는 1980년대에 100,000 명당 0.2명으로 매우 낮은 발병율을 보이고 평균연령도 58세로 비교적 낮다.
그러나 평균수명이 증가하고 있고 다발성골수종의 발병 자체가 증가추세이며 의료전달체계가 발달하면서
급격한 발병율의 증가를 보인 서구의 예 등을 고려하면 실제로는 훨씬 더 높을 것으로 추정되며
현재 진단이 덜되고 있는 질병중 하나이다.
고령의 환자에서 골병변과 빈혈이 동반된 경우 반드시 다발성골수종의 가능성을 고려해야 할 것이다.
발병의 위험인자로는 고령과 방사선조사가 알려져 있고 아플라톡신,납 등 농공업과 관계된 여러 물질들과의
연관성이 알려져 있으며 유전적 요소도 거론되고 있다.
만성적인 면역계의 자극은 실험동물에서는 증명되었으나 인간에서는 직접적인 연관성이 증명된 바 없다.
다발성골수종의 특유한 염색체 이상은 발견되지 않았으나 80%에서 DNA의 이수배수체(aneuploidy)양상을 보이고
20-30%에서 매우 복잡한 복수염색체 이상이 알려져 있다.
14번이 가장 흔히 연관되어 있으며 특히 IgA형에서는 14번과 8번 염색체의 상호전위가 알려져 있다.
c-myc, N-ras, bcl-2, p53, Rb 등 다양한 발암유전자 (proto-oncogene) 및 암억제유전자 (tumor suppressor gene)가 간여하고 있는 것으로 알려지고 있다.
나) 병태생리
다발성골수종의 M단백은 이 질환이 단일세포의 증식에서 유래한 종양성 질환임을 나타낸다.
면역글로불린은 두 개의 중쇄와 경쇄가 대칭을 이루고 있으며 이황화결합상태이다.
무수한 항원에 대한 각 항체의 다양성을 유지하기 위해 B림프구의 발생과정에서 중쇄 및 경쇄유전자의
재배열현상이 일어나며 이때 VDJ 결합체의 VD 및 DJ 경계에서 염기의 첨가 및 삭제를 통해 각 형질세포의
고유한 염기서열을 가지게 된다.
이러한 부위를 complementarity determining region(CDR)이라 하며 이중 CDRIII의 염기서열을
이용하여 환자마다 고유한 골수종세포의 존재를 확인하고 추적할 수 있다.
형질세포의 증식은 골수내 형질세포의 증가나 형질세포종으로 나타난다. 말초혈액에서는 골수종세포는
이 질환이 매우 진행된 경우에만 관찰된다.
다발성골수종은 과거 골수내에서 발병하는 것으로 생각되었으나
최근 세포표면에 CD11a, CD19, CD10, CD9, CD5, PCA-1 등 림프구와 형질세포의 표식자를 공유한
혈중림프구의 존재가 알려지고 이중 일부에서 항체의 인자형(idiotype) 및 유전자 재배열 양상이
골수종세포와 일치함이 알려짐에 따라 최근에는 림프절이나 비장 혹은 혈액내에서 발생하여 골수로
이동하는 것으로 이해되고 있다.
실제로 골수내의 골수종세포는 증식능이 거의 없으며 일부 골수종세포의 표면에서는 적혈구,백혈구 혹은
거대핵세포, 자연살해세포 등의 표면항원이 발현되기도 한다.
CD11b, laminin/collagen receptor, CD44, CD54, RHAMM homing, motility receptor 등이 골수로의 이동에 관여하며
골수내에서는 IL-6, IL-1B, M-CSF, GM-CSF 등에 의해 증식 및 분화가 일어난다.
특히 IL-6는 가장 중요한 요소이며 다발성골수종환자의 40% 에서 진단시 증가되어 있다.
골수종세포는 IL-6에 의해 분화 혹은 증식하는데 골수내 보조 세포에 의해 (paracrine) 혹은 골수종세포
자체에 의해(autocrine) 분비된다는 2가지 설이 있다. IL-6는 임상적으로도 중요한 예후인자이며
C반응성단백(CRP)의 정량에 의해 간접적으로도 측정된다.
다발성골수종에서 발견되는 면역글로불린의 종류는 IgG가 60%로 가장많고 IgA, 경쇄단독형도 각 20 %정도이다.
드물게 IgD,IgE,IgM,이클론성 등도 발생한다. 경쇄의 종류는 J가 K보다 많으며 국내보고도 동일하다.
다) 임상상
다발성골수종의 증상은 골수종세포의 증식,M단백에 의한 증상,신부전,면역부전 증상 등으로 나눌 수 있다.
① 골병변으로 인한 동통,골절 및 고칼슘혈증
골병변은 가장 흔한 증상으로 환자의 60% 에서 첫 증상으로 나타난다. 골절 및 골다공증이 동시에
나타나는 것이 대부분이고 20% 에서는 골다공증으로만 나타난다.
주로 척추,늑골,골반 등 하중을 받는 중심축의 통증이나 압박골절을 보인다.
경계가 분명하고 찍어낸 듯 한(punched out) 병변을 보이며 병적골절도 흔하다.
두개골에서 특히 측면촬영에서 가장 특징적으로 나타나나 증상은 대개 없다.
IL-1B, IL-3, IL-6, tumor necrosis factor(TNF-A,B), M-CSF 등에 의한 소위 파골세포 활성화요소들
(osteoclast activating factor,OAF)의 발현으로 파골세포(osteoclast)의 수와 활동도가 증가하여 골이
흡수되며 조골세포(osteoblast)의 활동이 저하되어 질병이 진행될수록 골파괴와 형성의 균형이
이루어지지 않는 것이 특징이다.
조골세포의 활동저하로 동위원소를 이용한 핵의학촬영의 예민도는 단순방사선 촬영보다 낮으며 가장
예민한 검사는 자기공명영상(MRI)이다. 검사상 혈청 알칼리성포스파타제는 대개 증가하지 않는다.
고칼슘증은 25% 의 환자에서 나타나며 오심,구토,다뇨,변비,무력감,의식장애 및 혼수 등이 있을때 반드시
의심하여야한다.
이온화칼슘의 양이 전체칼슘의 양보다 중요하며 특히 다발성골수종에서는 혈청알부민이 낮은 경우가
많으므로 반드시 이온화칼슘의 양을 확인하여야 한다. 반대로 M단백이 칼슘과 결합하여 칼슘치는 높으나
이온화칼슘은 정상인 경우도 있다.
② 빈혈 및 출혈성향
빈혈은 80%이상의 대부분의 환자에서 발견되며 원인은 골수종세포의 골수침윤,신부전 등 다양하다.
혈소판감소도 관찰되나 IL-6가 혈소판 생성을 촉진하므로 혈소판감소의 빈도나 정도는 빈혈에 비해
심하지 않은 것이 보통이다. M단백의 응고인자억제,항응고인자의 출현 등도 출혈의 원인이다.
말초혈액에서 룰로현상이 관찰되기도 한다.
③ 신장애
25% 이상의 환자에서 신기능의 이상이 나타나며 환자의 예후에 영향을 미친다. 골수종신,고칼슘혈증,
요로감염,아밀로이드신증,비스테로이드성 소염제 등의 약제 등 다양한 원인으로 발생한다.
④ 감염
정상 면역글로불린이 20% 이하로 감소하고 항체반응도 비정상이며 과립구도 기능은 정상이나 수의
감소를 보여 감염이 호발하며 이 질환의 초기에 가장 중요한 사망원인이다.
주로 폐염쌍구군,포도상구균 등 그람양성균들에 의한 감염이 주로 발생하나
최근에는 그람음성간균들이 요로감염의 형태로 증가하고 있으며
그외에도 대상포진,뉴우모시스티스 카리니 폐염,결핵 등의 기회감염도 호발한다.
⑤ 고점도증후군 (hyperviscosity syndrome)
이상단백에 의해 혈액점도가 증가하여 나타나는 증상군으로 주로 IgM 형태에서 잘 발생하며 IgG에서는
M단백의 양이 많을 때 발생한다. 상대점도 4이하에서는 잘 발생하지 않으며 6이상에서 잘 발생하고
점도측정계(viscometer)로 측정할수 있다. 주로 안증상,혈액응고,신경증상으로 나타난다.
피로,쇠약감,체중감소,시력장애 등이 나타나며 망막정맥에 특이한 소시지줄(string of sausage) 현상이
나타나고 출혈,부종 혹은 중심정맥혈전증이 올 수 있다. 혈액응고장애는 혈소판표면에 이상단백이
침착되어 나타나는데 잇몸이나,상부호흡기 혹은 위장출혈 등이 나타나고 검사상 출혈시간의 연장과
혈소판기능장애를 보인다. 신경증상으로는 두통,의식장애,어지러움,경련,혼수 등이 나타난다.
그 외에도 심부정맥혈전증과 폐색전증 등으로도 나타난다.
라) 진단기준 및 병기의 분류
다발성골수종의 진단은 미국 Southwest Oncology Group(SWOG)에서 정한 진단기준을 가장 많이 사용한다.
기본적으로 형질세포의 증식을 골수내 형질세포증가나 형질세포종으로 확인하고 악성을 증명하기 위해
M단백 혹은 골병변을 증명하는 것이다.
표 2. 다발성골수종의 진단기준 (미국 SWOG)
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주요기준
I. 조직생검상 형질세포종
II. 골수내 형질세포 증가 (> 30 %)
III. 단백전기영동상 단클론 M-단백
IgG > 3.5 g/dl, IgA > 2.0 g/dl, J 혹은r K 경쇄 분비 하루 1.0 g 이상
(아밀로이드증이 없어야함)
보조기준
a. 골수내 형질세포 10-30 %
b. 단클론 M-단백이 있으나 상기보다 낮음
c. 용해성골병변
d. 정상 IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl, 혹은 IgG < 600 mg/dl <br>
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증상이 있고 진행하는 환자에서 다음조합을 만족시킬때 확진된다.
주요기준 2개
혹은 I + b, I + c, I + d
II + b, II + c, II + d
III + a, III + b, III + d
a + b + c , a + b + d
표 3. 무통성골수종(Indolent Myeloma)의 진단기준
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다발성골수종 진단기준을 만족시키고
I. 골병변이 없거나 제한적임 (≤3) : 압박골절 없음
II. M단백의 양 : (a) IgG < 7 g/dl (b) IgA< 5 g/dl
III. 질병과 관련된 증상이 없음
a. 활동도 > 70 %
b. 헤모글로빈 > 10 g/dl
c. 정상혈청칼슘
d. 혈청크레아티닌 <2 g/dl
e. 감염없음
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표 4. 아급성골수종 (Smoldering Myeloma)의 진단기준
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무통성골수종의 기준을 만족시키고,
I. 골병변 없음
II. 골수내 형질세포 10-30%
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병기의 분류는 Durie와 Salmon이 제시한 분류법을 가장 흔히 사용하고 있다. 이 분류법은 종양의 양에
비례하는 여러 지표들의 비교에 근거한 것이며 신장기능은 종양의 양과는 관계가 없으므로 A,B의 아형으로
분류하고 있다.
근래에는 새로운 예후인자로 등장한 B2-microglobulin,CRP,labeling index,LDH 등이 포함된 새로운
분류법들이 제시되고 있다.
표 5. 다발성골수종의 병기 (Durie-Salmon)
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I 기 (골수종세포의 양 : < 0.6 x 1012/m2)
아래의 모든 것을 만족시키는 경우 :
헤모글로빈 > 10 g/dl <br>
혈청칼슘정상l (< 12 mg/dl)
골병변이 없거나 (0도) 고립성골수종만 있는 경우
M단백의 양이 낮음
IgG < 5 g/dl
IgA < 3 g/dl
24시간 소변 경쇄분비 < 4 g
II기 (1기와 3기의 중간)
III기 (골수종세포의 양 > 1.2 x 1012/m2)
아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우 :
헤모글로빈 < 8.5 g/dl,
혈청칼슘 > 12 mg/dl
진행된 골병변 (3도)
M단백의 양이 높음
IgG > 7 g/dl
IgA > 5 g/dl
24시간 소변 경쇄분비 > 12 g
아형의 분류
A = 신장기능 정상 (혈청크레아티닌 < 2 mg/dl)
B = 신장기능 이상 (혈청크레아티닌 ≥ 2 mg/dl)
-----------------------------------------------------------------
바) 치료
① 치료목표 및 판정기준
치료목표는 증상완화와 생존기간의 연장에 있으며 합병증에 대한 치료와 항암치료가 병행되어야 한다.
치료효과의 판정기준은 미국 국립 암연구소의 Chronic Leukemia-Myeloma Task Force의 기준을 주로
사용하는데 M단백이 50% 혹은 75% 감소된 경우를 부분관해로 정의하고 M단백의 완전소실,말초혈액소견
및 일반화학검사의 정상화,골수내 형질세포가 5% 이하이며 증상이 완전히 소실된 경우를 완전관해로
판정한다.
골병변은 골수종세포가 완전히 사라져도 일부에서만 정상화되므로 관해판정기준으로는 사용되지 않는다.
② 대증요법
골병변으로 인한 통증의 조절은 아세트아미노펜이 비스테로이드항소염제보다 신기능장애가 적어 선호되며
코데인,메타돈 등도 사용된다. 방사선요법이나 대퇴골골절 등 외과적 처치가 필요한 경우도 있다.
고칼슘혈증은 내과적 응급상황으로 충분한 수액공급이 가장 중요하다. 소변량을 하루 3 L이상으로
유지하고 furosemide 등 이뇨제를 사용함과 동시에 prednisone 0.75-1 mg/kg를 사용함으로써 대개
충분하다.
파골세포를 억제하는 치료로 가장 효과가 빠른 것은 calcitonin으로 4 unit/kg를 매 12시간마다 피하 혹은 근육주사한다.
최근에는 pamidronate,etidronate,clodronate 등의 인제제가 고칼슘혈증은 물론 골병변 및
다발성골수종자체의 치료로서 유효한 약제로 등장하였다. 그 외에도 gallium nitrate, mithramycin
등도 사용된다.
빈혈은 수혈을 통해 교정하거나 3-6개월의 남성호르몬투여로 효과를 기대할 수 있다.
혈청 erythropoietin이 낮은 경우는 재조합 erythropoietin도 효과적이다.
출혈성향은 혈소판이나 응고인자 수혈로 교정한다.
감염은 적절한 항생체의 투여가 필요하며 신장장애는 하루 3L의 소변양을 유지하기 위한 충분한
수액공급,고요산증을 방지하기 위한 allopurinol 투여,요로감염에 대한 적절한 항생제가 필요하다.
투석요법이 혈장반출술이 필요한 경우도 있다. 10%에서 골수외골수종에 의한 척수압박이 나타나며
스테로이드요법과 방사선치료 혹은 외과적 치료의 대상이 된다. 기타 신경합병증이나 고점도증후군
등에서 혈장교환술 등의 대증요법이 필요하다.
③ 화학요법
무통성이나 아급성골수종은 골병변이 있더라도 매우 서서히 진행하므로 치료대상이 되지 않는다.
증상이 없는 1 기도 증상이 나타난 후 치료하는 것보다 생존율을 증가시킨다는 증거가 없으므로
항암치료의 대상이 되지 않는다. 다발성골수종의 항암요법은 증상이 있거나 검사소견 혹은 방사선
소견에서 합병증이 곧 나타날 것으로 판단될 때 치료를 시작하는 것이 원칙이다.
(1) 표준요법
(가) melphalan과 prednisone 병용요법(MP요법)
melphalan은 1958년부터 치료에 사용되었으며 현재도 가장 중요한 약제이다. 1969년 Alexanian 등의
비교 연구 이후 melphalan과 prednisone의 병용요법(MP)이 표준요법으로 간주되어 오고 있다.
하루 Melphalan 6 mg/M2 과 Prednisone 60-100 mg/M2을 일주일동안 투여하며 4주 마다 반복한다.
이와 유사한 많은 변형을 사용하기도한다. 투여 중간에 백혈구의 감소여부를 확인하며 용량을 조절한다.
관해율은 50%이나 완전관해는 5% 이하로 매우 드믈고 관해지속기간 및 생존기간의 중앙치는 18개월,
30-36 개월로 치료하지 않는 환자의 생존기간 10개월에 비해 유의하게 증가한다. 대개 치료후 약제내성이
출현하여 6-12회 투여 후에는 M단백이 더 이상 감소하지 않게 된다.
이때 유지요법을 시행하여도 생존기간이 늘어나지 않을 뿐 아니라 치료제로 인한 급성백혈병 및
골수이형성증후군의 발생 위험이 있다. 따라서 관해유도 후 6개월 이상 M단백의 변화가 없는 경우
치료를 중단하고 관찰하는 것이 원칙이다.
MP요법의 5년 생존율은 30% 이하이고 10년 이상 장기생존할 가능성은 5% 이하로 완치가 불가능하다.
국내연구에서는 관해율 및 생존기간이 외국의 보고와 비슷하거나 다소 낮은데 이는 치료대상 환자의
병기, 활동도 등에서 예후인자가 불량한 환자의 수가 상대적으로 많은 것에 기인하는 것으로 생각되고
있다.
표 7. 다발성골수종의 국내 치료 보고
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연구자 치료약제 환자수 관해율(%) 질병진행기간(월) 생존기간(월)
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김 등(1985) MP 14 29 6
VBMCP 20 40 20 관해군 28
비관해군 16
김 등(1993) VMP 51 56 15 36
정 등(1995) MP 24 37 18 22
VBMCP 10 60 7+ 60+
이 등*(1995)VAD 22 43 5
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* 불응성 다발성골수종이 대상임
(나) 복합화학요법
MP요법의 효과를 향상시키기 위해 다른 항암제를 추가하는 많은 연구가 시행되었다. 미국 SWOG에서
MP요법에 cyclophophamide, adriamycin, nitrosourea 등을 추가한 5건의 연속적인 연구를 시행하였으나
생존율의 향상을 관찰하지 못하였다.
1977년에 소개된 M-2요법(VBMCP: vincristin, BCNU, melphalan, cyclophosphamide,prednisone) 등
효과가 우수한 복합화학요법들이 보고되기도 하였으나 VBMCP,VMCP,VBAP,VMP,ABCM 등 복합화학요법과
MP요법의 제 3상 비교연구들에서는 대부분 생존율의 유의한 차이를 관찰하지 못하였고 메타분석에서도
차이가 없었다.
그렇지만 이 메타분석연구도 2년 생존율만을 비교하였고, 활동도나 병기 등 예후인자가 좋은 환자에서는
MP요법이 우수하고 불량한 예후인자를 가진 환자에서는 복합화학요법이 우수하다고 결론을 내리는 등
논란이 완전히 종식되지는 않았다.
현재 MP요법에 다른 약제를 추가하는 것이 생존율을 월등히 향상시킨다고 볼 수는 없으나 고위험군
즉 병기, LDH, CRP,혈소판,혈청알부민치,B-2 microglobulin 및 labeling index 등의 예후인자가 불량한
환자는 복합화학요법이 권고된다고 하겠다.
(다) VAD요법 및 고용량 dexamethasone단독요법
불응성 및 재발성골수종에서 효과가 검증된 VAD요법이 표준치료로서 시도되었다. 관해율은 65-80%,
완전관해 20-25% 로 MP요법보다 15% 정도 높으나 p-당단백, IL-6 등이 관여된 약제내성이 출현하여
관해지속기간 및 생존기간에서 MP요법과 비교하여 크게 향상된 결과를 보이지 않는다.
종양의 반감기가 3주로 매우 짧으므로 단기간내 증상의 완화가 필요할 때 효과적이며 신기능장애가 있는
경우에 선호된다. 심한 골수저하가 있는 경우는 고용량 dexamethasone 치료가 권고된다.
최근에는 고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식술의 발전으로 조혈모세포에 손상을 많이 초래하지
않는다는 점에서 VAD요법이 자가조혈모세포이식술에 앞선 관해유도요법으로 주목을 받고 있다.
(2) 구제요법
다발성골수종이 불응성 즉 처음부터 표준치료에 반응하지 않거나, 재발성 즉 일단 항암요법에 반응한
후 치료 도중 혹은 치료중단 후 6개월 이내에 재발하는 경우 구제요법의 대상이 된다.
(가) VAD요법
불응성 혹은 재발성골수종에서 고용량 스테로이드요법의 유효성은 1967년에 처음 보고되었고 1984년
vincristin, adriamycin,dexamethasone(VAD)요법이 소개된 후 널리 연구되었다. VAD요법은 vincristin
0.5 mg,adraimycin 9 mg/M2을 4일 연속 정주하고 dexamethasone 40 mg을 4일 투여후 4일 쉬는 것을 3회
반복하는 것이다.
다발성골수종이 매우 서서히 자라는 종양이므로 vincristin과 adriamycin을 오래동안 지속 주입하여
골수종세포가 항암제에 노출되는 기회를 증가시키는 것에 중점을 두었으며 골수억제가 없는
고용량 스테로이드를 추가한 것이다. 불응성골수종에서 40%, 재발성골수종에서 63%의 관해율을 보여 과거
구제요법의 관해율 20% 보다 우수하다.
현재 VAD요법이 구제요법의 표준치료라고 할 수 있으며, 관해를 얻은 경우 1년 이상의 생존을 기대할 수
있다. 변형으로는 dexamethasone 대신 methylprednisone을 사용하는 VAMP요법 등이 있다.
VAD요법에도 약제내성을 보이는 경우는 주로 MDR1 즉 p-당단백의 발현이 주된 기전으로 알려져 있으며 그 중
일부에서는 verapamil 등 칼슘길항체나 cyclosporin 등을 병용 사용함으로써 약제내성을 극복할 수 있다.
(나) dexamethasone 단독요법
VAD요법과 dexamethasone 단독요법의 비교 연구에서 불응성골수종에서는 두 요법간에 차이가 없으나
재발성골수종에서는 VAD요법이 우수한 것으로 보고되었다. 따라서 MP요법에 처음부터 반응하지 않는
불응성 골수종에서는 투여가 간편한 dexamethasone 단독요법을 권할 수 있겠다.
스테로이드의 작용기전은 골수종세포의 apoptosis를 유발하는 것으로 이해되고 있다.
(다) EDAP요법
MP 요법과 VAD요법에 모두 반응하지 않는 골수종에서 사용할 수 있는 항암화학요법의 수는 매우
제한되어 있다. 그중 하나가 림프종에서 효과가 확인된 EDAP요법으로 Etoposide 200 mg/M2, Cisplatin
20 mg/M2를 5일간 연속정주하고 5일째에 Ara-C 1,000 mg/M2를 주사하며 dexamethasone을 하루 40 mg로
5일간 경구 투여하는 것을 4 주마다 반복한다.
40 % 환자에서 효과를 기대할 수 있으나 관해지속기간이 4개월로 짧다.
④ 면역요법
(1) 알파인터페론
알파인터페론의 항암효과는 화학요법제와는 독립적이다. 단독요법으로 20% 의 관해율을 보인다.
화학요법과의 병용이나 교대요법으로 관해율이 증가된다는 보고는 있으나 생존기간이 증가하지는 않는다.
그러나 다른 biologicals와 마찬가지로 인터페론은 종양의 양이 적을 때 즉 관해유도 후 유지요법으로
사용시 관해지속기간이 연장됨은 3 상연구들에서 확인되었으나 생존기간의 연장은 확인되지 않았다.
따라서 관해유도후 유지요법으로 주 3회 300만 내지 500만 단위의 알파인터페론치료가 권고된다고
하겠으나 비용과 부작용에 대한 고려가 있어야할 것이다.
(2) 기타
감마인터페론도 다발성골수종에서의 항암효과가 알려졌으나 충분한 연구결과가 축적되지 않은 상태이다.
기타 항 IL-6 항체, 항 CD38 항체, idiotype tumor vaccine 등에 대한 연구가 진행중이다.
그 외에도 보조적인 치료로서 GM-CSF,G-CSF,SCF,EPO 등이 사용되고 있다.
⑤ 방사선요법
방사선요법은 주로 통증에 대한 대증치료나 자가 혹은 동종골수이식치료에서 전처치 요법으로 사용된다.
double hemibody irradiation (DHBI)요법으로 재발성골수종환자에서 생존기간을 증가시킨다는 보고도
있다.
⑥ 고용량화학요법 및 골수이식
(1) 고용량화학요법의 배경
종양에서 치료용량과 반응의 상관관계는 호지킨씨 병에서 방사선조사용량과 재발율의 역상관관계,
세포주에서 cyclophosphamide 용량과 종양반응의 log linear 상관관계 그리고 동종골수이식에서의
완치례 등에서 간접적으로 확인되었다.
1984년 Hryniuk과 Bush가 전이성 유방암환자에서 치료성적 즉 관해율 및 생존기간과 약제의 강도의
상관관계를 보고한 이후 많은 종양에서 용량반응 상관관계가 확인되었다. 단위시간내에 투여되는
화학요법제의 용량을 증가시킴으로써 치료효과의 향상을 기대할 수 있다는 것으로 다발성골수종에서도
이런 상관관계가 보고되었다.
(2) 고용량화학요법 및 조혈모세포이식
1983년 McElwain과 Powles가 불응성골수종 환자에서 고용량의 melphalan을 투여하여 약제내성을 극복할
수 있었다고 보고한 이후 많은 연구가 진행되었다. 특히 조혈모세포이식술이 발전하고 Hematopoetic
growth factor (HGF)등 보조적치료가 발전하면서 활발히 연구되고 있다.
(3) 고용량 단독화학요법
melphalan의 용량을 100-140 mg/M2로 증량함으로써 치료효과를 향상시키려는 노력이 초기에는
불응성골수종을 대상으로, 이후 진단후 첫 치료로서 연구되었다.
첫 치료로 사용한 경우 관해율 80%,
완전관해 30%에서 얻어지며, 관해지속기간 및 생존기간의 중앙치는 18개월 4년이고, 3분의 1의
환자에서는 9년 이상의 장기생존가능성이 시사되고 있으나 평균 한달간의 중증과립구감소 등에 인한
조기사망률이 15%로 높다.
최근 G-CSF등을 사용하여 과립구감소기간을 현격히 줄일 수 있다는 보고가 있다.
(4) 고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식술
자가골수나 말초혈액의 조혈모세포를 이용하여 혈구회복기간을 단축시키므로써 약제의 용량이
200 mg/M2 이상으로 증가하게 되었다. 초기에는 주로 불응성 및 재발성골수종에서 연구되었다.
약제로는 melphalan이 가장 우수하며, 전신방사선조사와 병용시 가장 좋은 성적을 보인다.
불응성환자의 75%에서 관해를 보이며, 완전관해를 10-20%에서 얻고, 관해지속기간 및 생존기간의
중앙치는 각각 1.5년,3-4년이다.
특히 예후인자로 분석된 B2-microglobulin이 낮은 환자의 경우 생존기간을 매우 향상시킬 수 있다고
보고되었다.
진단 후 첫 치료로 사용된 경우 완전관해 42%, 관해지속기간 30개월, 이식후 생존기간의 중앙치는
5년이상으로 매우 우수하고, 치료에 따른 합병증으로 인한 사망율도 5% 이하로 안전하여 70세 까지도
치료대상이 된다.
더우기 1-2회 치료후 치료를 종결하므로 반복되는 항암치료로 인한 삶의 질저하를 피할 수 있는 것이
큰 장점이다.
최근에는 골수대신 말초혈액의 조혈모세포를 이용하는 말초혈액조혈모세포이식술(peripheral stem cell
transplantation:PBSCT)이 활발히 진행되고 있는데, 이는 골수이식에 비해 혈구회복과 면역회복이
빠르고, 종양세포의 오염가능성이 적으며, 골수가 심하게 침범되거나 방사선조사로 충실도가 떨어진
경우에도 사용가능한 등의 장점으로 사실상 골수이식을 대치하고 있는 상태이다.
최근의 제 3상연구들에서도 기존의 화학요법보다 고용량화학요법 및 자가이식의 우월성이 확인되었다.
이와같이 고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식술은 진단시 첫 치료로서는 물론이고 재발시
구제요법으로서도 좋은 성적을 보인다.
한편 고용량화학요법 및 자가이식으로 완전관해가 50%에 달하고 환자의 고유한 탐식자를 사용한
효소중합법 등의 잔존골수종 추적연구에서도 분자생물학적 관해를 보이나, 생존곡선에서는 pleateau가
관찰되지 않는다.
현재로서는 생존기간은 5년이상으로 기존치료의 3년보다는 유의하게 연장시키나 완치는 되지 않는
것으로 보여진다.
재발을 막기위한 CD34등 조혈모세포 추출, 골수정화 등은 실험실내에서는 우수한 효과를 보이나
임상적으로는 아직 충분한 결과가 축적되지 않은 상태이다.
(5) 동종골수이식
다발성골수종은 고령에 호발하므로 55 세이하이며, 조직항원이 맞는 형제가 있는 경우는 10% 미만으로
매우 드물다. 동종골수이식은 유럽을 중심으로 주로 예후가 불량한 환자를 대상으로 현재까지 300례
이상 시행되었다.
완전관해 40%, 장기생존율은 30-35%로 보고되었고, 이중 일부에서 완치되는 것으로 추정되나 치료와
관련된 조기사망율이 50%에 가깝고, 이식후에도 높은 재발율을 보이는 등 해결할 과제가 많다.
형제공여자가 없는 경우는 부분적으로 조직항원이 불일치하는 가족이나 조직항원이 맞는 타인이식에
대한 연구가 활발하나 이식편대숙주반응 등 높은 합병증으로 성적은 불량한 편이다.
⑦ 치료의 개괄
다발성골수종은 완치를 목표로 치료할 수 없다. 증상이 나타난 후에 치료하는 것이 원칙이며 골병변 등
합병증에 대한 대증적인 치료와 항암치료가 병행되어야한다.
표준치료는 MP요법으로 관해도달 후 6개월 이상 M단백의 변화가 없으면 치료를 중단하고 관찰하거나
알파인터페론 유지요법이 권고되며, 재발이 확인되면 다시 치료한다.
불량한 예후인자를 가진 환자들에서는 M-2 요법 등의 복합화학요법이 권고된다.
표준요법에 반응이 없거나 재발이 확인된 경우의 구제요법으로는 VAD요법이나 dexamethasone요법이 가장
우수하다.
고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식술은 구제요법으로서는 물론 첫 치료로서도 기존치료보다 우수한
성적을 보여 다발성골수종의 치료방침에 변화를 가져올 수 있는 치료법으로 등장하였다.
표준치료에 실패한 후 젊고 형제공여자가 있는 경우 동종골수이식치료의 대상이 될 수도 있는데 3분의
1에서 장기생존이 시사되며, 그 중 일부에서는 완치되는 것으로 추정되고 있으나 아직은 장기추적결과를
기다려야 함은 물론 이식과 관련된 높은 사망율을 극복해야하는 노력이 필요하다.
현재 다발성골수종의 완치라는 목표아래 골수정화, 조혈모세포이식, 이식후 면역조절 등의 연구가
진행되고 있다.
⑧ 다발성골수종의 변형들
(1) 고립성골수종 (solitary plasmacytoma)
다발성골수종의 초기에 해당된다. 연령도 7년정도 낮으며 남자에 많다. 주로 척추 등 중심축에 호발한다.
진단기준은 조직학적으로 형질세포종이 진단되고 다발성골수종의 증상이 없으며, 골수검사가 정상이고
다른부위의 골병변이 없어야 한다.
국소방사선치료 4000-5000 cGy로 90% 이상에서 병변이 소실되나 10%에서 국소재발을 보이며 70%에서
나중에 다발성골수종으로 진행한다. 다발성골수종으로의 진행은 평균 2-3년정도이다.
고립성골수종의 평균수명은 10년이 넘는다.
(2) 골수외골수종 (extramedullary plasmacytoma)
남자에 호발하며 평균연령은 60세이다. 주로 인후두, 부비동, 비강 등의 점막에 발생하며, 그외 폐실질,
기관지, 갑상선, 피부, 유방, 고환, 이하선, 피하조직, 소화기 등 다양한 장소에 발생한다.
치료는 절제후 방사선치료이며, 30%에서 국소재발이 온다. 다발성골수종으로의 진행은 골에 생긴
고립성골수종보다 낮다.
(3) 형질세포백혈병 (plasma cell leukemia)
원발성으로 나타나거나 다발성골수종이 진행되어 이차성으로 나타나기도 한다. 진단기준은 말초혈액내
형질세포의 비율이 20% 이상이고 수가 2000/mm3 이상이다. 원발성의 60%이며 裏?연령에 호발한다.
간비대,림프절 비대가 흔히 나타나고 혈소판이 비교적 높다. 골질환이 적고 M단백의 수치가 비교적
낮으며 수명이 비교적 길다. 치료는 만족스럽지 못하다.
melphalan과 prednisone으로 관해가 오기도 하나 관해유지기간이 짧다. 이차성의 경우는 이미
다발성골수종의 치료에서 내성을 보이므로 치료성적은 불량하다.
(4) 비분비골수종 (nonsecretory myeloma)
다발성골수종환자의 1%에서는 M단백의 존재가 증명되지 않는다. 진단을 위하여 immunoperoxidase 혹은
면역형광법을 사용하여 형질세포내에서 M단백의 존재를 확인하여야 한다. 일부의 환자에서는 M단백의
생성이 증명되지 않는 경우도 있다.
(5) 골경화성골수종 (osteosclerotic myeloma,POEMS 증후군)
다발성골수종환자에서 M단백이나 다른 기전에 의해 만성염증성다발신경증의 양상을 보이는 경우로
다발성신경증, 장기비대, 내분비장애, M단백 및 피부변화의 영문 머리를 따서 POEMS증후군으로 불리운다.
다발성골수종과는 대조적으로 헤모글로빈은 정상 혹은 증가되어 있으며 혈소판증가도 흔하다.
골수내 형질세포는 대개 5% 이하이며 고칼슘혈증과 신장애도 드물다.
대개 M단백의 종류는 K경쇄이다. 척수액내 단백이 증가되고 운동신경의 신경전달속도가 감소되며,
간비장비대, 피부침착, 여성형유방화, 부종, 손가락의 곤봉화, 다모증, 고환의 위축, 발기부전 등이
올 수 있다.
확진은 골경화성 병변에서 단클론 형질세포의 존재를 증명하는 것이다. 병변이 국한된 경우에는
방사선치료로 반 이상에서 호전을 기대할 수 있다.
병변이 진행된 경우에는 melphalan과 prenisone으로 치료한다.
(6) 아밀로이드증
아밀로이드란 광학현미경상 균일하고 무정형이며, hematoxylin eosin염색으로 분홍색으로 보이며 Congo
red 염색으로 편광현미경상 apple green 색을 보이는 직경 75-120 의 원섬유를 일컫는다.
아밀로이드증이란 이런 아밀로이드가 조직에 침착되어 손상을 일으키는 질환이다. 아밀로이드의 형태에
따라 분류되며, 원발성이거나 다발성골수종과 연관된 AL형과 염증과 관계된 AA형, 그리고 유전적인 형의
세가지로 분류된다.
AL형의 아밀로이드는 주로 면역글로불린의 가변부위와 일부 불변부위의 아미노산들로 구성되어 있으며,
신경과 심장침범이 흔한 것이 다른 형태의 아밀로이드증과는 다른 특징이다.
피로, 무력감, 체중감소로 나타나며 호흡곤란, 부종, 감각이상, 어지러움, 의식소실 등이 흔하다.
간비대는 30%, 비장비대는 5%에서 나타나며, 설비대는 10%에서 나타난다.
자반증은 주로 경부, 안면, 눈주위에 나타난다. 약 3분의 1에서 신증후군이오고, 팔목터널증후군이나
심부전, 말초신경염 등이 온다.
그외 소화기나 호흡기를 침범하기도 한다. 빈혈은 흔하지 않으며 혈소판 증가가 잘 동반된다. 단백뇨는
80%이상에서 발견되며 반수에서 신부전이 온다.
단백전기영동이나 면역전기영동에서 띠난 스파이크가 발견되는 것은 약 반수 정도이며, 20%에서는
벤스존스단백뇨가 나타난다.
진단은 80% 이상에서 복부지방에서 아밀로이드의 존재가 확인되며, 골수검사상 형질세포의 증식도
증명된다. 골수내 아밀로이드 침착도 반수이상에서 확인된다.
복부지방과 골수내에서 아밀로이드의 존재가 확인되지 않는 경우 직장조직검사를 실시하며, 점막하조직이
포함되어야만 하는데 80%이상에서 양성으로 나오며, 음성인 경우 의심되는 조직에 대한 조직검사가
필수적이며 신장조직검사가 특히 중요하다.
심부전과 신부전에 대한 보조적 치료가 중요하다. 치료는 형질세포증식억제를 위한 치료가 중요하나
만족스럽지 못하고, 치료에 대한 반응을 평가할 방법도 마땅치 않다.
melphan, prednison, colchicine 및 기타 복합화학요법등이 시도된다. 예후는 불량하며 평균수명은
1-4년이고, 주요사인은 심부전이다.
다발성골수종과 연관된 아밀로이드증은 원발성보다 예후가 더 불량하다.
4) Waldenstr? 마크로글로불린혈증
마크로글로불린혈증이란 혈중 IgM이 증가되는 것으로 Waldenstr? 마크로글로불린혈증 외에도 림프종,
만성림프성백혈병, 다발성골수종, 의미불명 단클론감마병증 등 B림프구증식 질환에서 나타나며,
다클론인 경우도 있다. IgM은 분자량 900 kd의 오량체이다.
Waldenstr? 마크로글로불린혈증은 골병변없이 IgM M단백이 증가되며, 비교적 서서히 진행하는
림프증식성 질환으로 다발성골수종보다 훨씬 드물다.
발병원인은 알려져 있지 않으며, 대부분 염색체이상을 보이나 특유한 이상은 발견되지 않았다.
평균연령은 60대이며 남자에 많다.
피로, 빈혈, 점막출혈 등으로 나타나고 이학적소견은 간비장비대, 임파선종창이 가장 흔하다.
혈청점도가 대부분 증가하고 70% 이상에서 병의 경과 도중 고점도증후군이 나타나며, 10-30%에서는
증상이 심하다.
출혈과 시력장애가 가장 흔한 증상이다. 그외 한랭글로불린혈증, 레이노현상, 용혈성빈혈, 자반증,
관절통 등도 흔한 증상이다. 그 외 드물게 세망내피세포계 밖을 침범하여 사구체신염 등을 일으키기도 한다.
대부분의 환자에서 정상색소성 정적구성 빈혈이 관찰되며, 이는 생성부진, 적혈구 수명감소, 혈장증가
등이 원인이다. 백혈구도 감소되나 혈소판감소는 드물다. 골수는 림프구, 형질세포양림프구, 형질세포
등에 의해 침윤된 양상을 보인다.
M단백에 의해 혈소판 및 응고인자의 기능이 감소되며, 트롬빈시간이 연장되는 것이 특징이다.
간혹 M단백이 류마치스양요소의 활동도나 혈소판 혹은 유수섬유신경과 반응하는 자가항체의 양상을
보이기도 한다.
혈청 IgM의 증가가 진단에 필수적이나 10-30 g/lL로 표준화되어 있지 않다. 다른 면역글로불린은 대개
정상이거나 감소되어 있다.
M단백 경쇄와 벤스존스 단백이 75%에서 발견되며, 경쇄는 J가 75%로 많다. 치료제에 대한 반응은
일시적인데 chlorambucil 2-8 mg 경구투여가 흔히 사용되며, melphalan, cyclophophamide,
2-deoxychloroadenosine, fludarabine 등이 사용되며 M2요법 등 복합화학요법을 사용하기도 한다.
평균수명은 약 6년이고 완치는 되지 않는다.
5) 중쇄증 (heavy chain disease)
중쇄증은 면역글로불린의 경쇄없이 중쇄만을 생성하는 드문 질환이다. 알파, 감마, 뮤우의 세가지
형태가 있다. 알파중쇄증은 1968년에 처음 보고된 후 현재 가장 흔한 중쇄증이다.
지중해연안을 중심으로 호발하며, 남자에 많으며, 젊은 층에 호발한다. 주로 소화기에 발병하며
흡수장애, 체중감소, 설사, 지방변, 복통 등이 나타난다. 공장점막에 형질세포가 침윤되는 것이
특징적이며 골수소견은 정상이다.
드물게 호흡기를 침범하는 형태로 나타나는 경우도 있다. 단백전기영동상 넓은 띠가 알파2 혹은
베타영역에 나타나기도 하나 반수에서는 정상소견으로 나타난다.
확진은 단백면역전기영동으로 경쇄 없이 알파중쇄의 존재를 확인하여야 한다. 대부분 급격한 진행에
이은 사망에 이르지만 항생체 치료에 반응하는 경우도 보고되고 있다.
원인균으로 의심되는 특별한 균은 발견되지 않았다. 항생제에 반응이 없는 경우 cyclophosphamide,
adriamycin, vincristin, prednisone의 복합화학요법이 권고된다. 감마중쇄증의 감마중쇄은 CH1
domain에서 아미노산의 결손을 보인다.
환자의 평균연령은 60세이며, 임상적으로는 주로 림프종 양상으로 나타나나 무증상인 경우부터 다양하게
나타난다. 무력감,피로,발열 등이 나타나며, 이하선종창, 설염, 피부침착, 용혈성빈혈, 혈소판감소성자반증,
갑상선비대, 비장비대로 인한 백혈구감소 등도 나타난다.
간비장비대 및 림프절비대은 60%에서 나타나며, 빈혈은 80% 이상에서 나타난다. 단백전기영동상 주로
넓은 띠로 나타나며, M단백은 주로 베타영역에 나타나고 M단백의 양도 다양하게 나타난다.
단백면역전기영동으로 경쇄 없이 감마중쇄의 존재를 확인하여야 한다. 골병변은 드물며 골수검사상
형질세포나 형질세포양 림프구의 증식을 보이나 다양하게 나타날 수 있다.
임상경과도 급히 진행되는 경우와 별 치료없이도 서서히 진행되는 경우 등 다양하게 나타난다.
증상이 있는 경우에만 치료하는 것이 원칙으로 nitrogen mustard, cytoxan, vincristin, doxorubicin
등의 화학요법제가 시도되고 있으나 관해율이 낮고 기간도 짧다.
뮤우중쇄증는 매우 드물며, 만성림프성백혈병 등의 림프증식성 질환과 동반되는 것이 보통이다.
간비장비대가 특징적이고 골수내 형질세포와 림프구가 증식되어 있으며 기포를 함유한 형질세포가
특징적으로 반 수에서 관찰된다.
20%에서 골병변이 관찰되며 단백전기영동검사는 대개 정상이나 3분의 2의 환자에서 벤스존스단백뇨가
관찰된다. 임상경과는 다양하고 스테로이드나 알킬화제제치료가 시도된다.
6) 한랭글로불린혈증 (cryoglobulinemia)
한랭글로불린은 냉각하면 응집하고 가열하면 용해되는 성질을 가진 단백을 일컫는다. 단클론인 1형,
복합형인 2형, 다클론인 3형으로 분류된다.
제 1형의 경우는 마크로글로불린증, 림프종, 만성림프성백혈병에서는 IgM 형태이고, 다발성골수종에서는 IgG이다.
다른 질환과 연관되어 나타나지 않는 경우를 특발성 혹은 원발성 한랭글로불린혈증이라고 하며, 주로
IgG 형태이다.
무증상인 경우가 많으나 한랭글로불린이 1-2g/dl 이상이 되면 통증, 자반증, 레이노드현상, 청색증등이
나타나며, 심한경우는 추위에 노출된 부위에 궤양이나 피부박탈현상이 나타나기도 한다.
면역글로불린의 종류보다는 응고가 일어나는 온도가 더욱 중요하다. 제 2형은 단클론 IgM에 다클론
IgG에 의한 경우가 가장 많으며, 혈관염, 사구체신염, 림프증식성질환, 혹은 만성 감염성질환과 동반되어
있는 경우가 많다.
자반증과 관절염이 흔하며, 대개 양측에 대칭성으로 오지만 만성적인 관절변형은 드물다. 말초신경염도
동반되며, 70%이상에서 기저막의 비후를 동반한 증식성사구체신염이 증명된다.
신증후군도 동반될수 있으나, 만성신부전으로 진행되는 경우는 드믈다. 간기능장애와 간염,특히
C형간염과 연관되는 경우가 많다. 다클론인 제 3형은 감염, 자가면역질환, 염증반응 등 주로 면역계를
자극하는 질환에서 관찰되나, 원발질환없이 나타나기도 한다.
치료는 우선 추위에 노출을 피하여야 하며, 충분한 휴식과 비스테로이드성 소염제를 사용한다. 단클론의
경우 원발질환을 조절하는 것이 우선이고, 스테로이드 경구투여가 표준치료이며, 반응이 없는 경우
cyclophosphamide, chlorambucil, azathoipurine 등이 사용된다. 혈장교환술이 때로 효과적이기도 하다.
최근에는 알파인터페론으로 성공적인 치료 예가 보고된 바 있다.
7) 한랭섬유소원혈증 (cryofibrinogenemia)
한랭섬유소원은 추위에 노출되면 응집되며, 섬유소나 섬유소원과 구분이 되지 않는 단백을 일컫는다.
자반증, 망상피반, 청색증, 궤양, 홍반, 담마진, 괴사 혹은 레이노현상으로 나타나고, 사지의 말단부위,
둔부,코,귀에 호발한다.
원발성으로 나타나거나 종양,색전증 혹은 감염등과 연관된 이차성으로 나타나며, 검사소견상 범발성혈관내
응고증과 동반된다.
8) 온란글로불린혈증 (pyroglobulinemia)
온란글로불린은 56oC로 가열하면 응고하나 냉각하여도 용해되지 않는 단백을 일컫는다.
벤스존스단백과는 면역전기영동으로 구분되는데 주로 IgG 이나 IgM이다. 다발성골수종에서 주로
관찰되며, 마크로글로불린혈증나 림프증식성 질환에서도 관찰되나 임상적으로 증상을 일으키지 않으므로
의미가 없다 하겠다.
9) 혈액응고억제인자들
혈장내에 항체상태로 주로 존재하는 여러 인자로 인해 후천적으로 혈액응고장애가 오는 경우가 있다.
이런 억제인자들을 순환성항응고인자 (circulating anticoagulant)라고 부르며, 제 8인자 억제인자와
루푸스항응고인자가 대표적이다.
가) 제8인자 억제인자
혈우병이나 류마치스관절염, 전신성홍반성낭창, 천식, 페니실린알러지, 염증성장질환, 다형홍반,
포진성피부염 등의 질환이 있거나 간혹 정상인에서 특히 출산 후에 관찰되는데 검사상
활성트롬보플라스틴시간은 연장되고 프로트롬빈시간 및 출혈시간은 정상이다. 주로 IgG 형태이다.<p>
스테로이드로 치료하며 50%에서 반응을 보인다. cyclophosphamide을 동시에 사용하기도 한다. <p>
나) 기타 혈액응고인자 억제인자들
제 5,7,9,11,12,13 인자, 폰빌레브란트인자, 프로트롬빈, 섬유소원 등에 대한 억제인자가 다양한
질병에서 발견된다. 증상 및 치료는 각 응고인자나 임상상황에 따라 다양하다.
다) 루푸스 항응고인자
루푸스 항응고인자는 대개 다클론인 IgG 혹은 IgM으로 전신성홍반성낭창 환자의 약 25%에서 나타난다.
활성화된 10,5인자, 인지질, 칼슘복합체의 인지질에 결합하며, 항카르디오리핀항체와 스펙트럼이 겹친다.
주로 출혈보다는 혈전증으로 나타나는데 정맥의 경우 하지심부정맥혈전증, 동맥의 경우 대뇌동맥색전증이
자주 온다. 이 밖에도 류마치스관절염 등의 자가면역질환이나 전립선비대, 판막심장질환 등에서도
나타나며, 드물게 신경질환이나 감염과도 연관되고 잦은 유산과도 관련이 있다.
검색방법은 활성트롬보플라스틴시간이며, 인지질의 추가나 혈소판막 혹은 포스파티딜세린으로 연장된
활설트롬보플라스틴시간이 정상화되는 것으로 증명된다.
반수에서 혈소판 감소가 관찰된다. 출혈이 대개 없으므로 치료가 필요없는 경우가 많다. 면역억제요법
등 자가면역질환자체의 활동도를 저하시키고 혈전중 자체는 warfarin등 항응고요법을 한다.
<참고문헌>
양성현,양성현,김병국,고윤웅,곽동석,김노경 외 42인 : 한국인에서의 다발성골수종의 통계적관찰.
대한 혈액학회지 30 : 345-361,1996
이재훈. 다발성골수종에서의 고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식. 이화여자대학교 의과대학
의과학연구소 심포지움. 말초혈액 조혈모세포이식 41-53,1996
Durie BGM and Giles FJ. Myeloma and other paraproteinemia. In Weatherall DJ,Ledingham JGG editors.
Oxford Text Book of Medicine.
Oxford Medical Publication 3rd edition 1996:3597-3605
Durie BGM. Multiple Myeloma. A concise review of the disease and treatment options.
International Myeloma Foundation. 1996
Barlogie B. Plasma cell myeloma. In Beutler E,Lichtman MA,Coller BS,Kipps TJ editors. Williams Hematology McGraw Hill Inc. 1995:1109-1126
Buzaid AC and Durie B. Management of refractory myeloma: A review. J Clin Oncol 1988:889-905
Kyle RA. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In Hoffman R,Benz EJ Jr.,Shattil SJ,
Furie B,Cohen HJ,Silberstein LE. editors. Hematology : Basic principles and practice.
Churchill Livingstone Inc. 2nd edition 1995:1354-1374
Oken MM. Standard treatment of multiple myeloma. Mayo Clin Proc 1994;781-786
PDQ information for Health Care Profesional. Cancernet from the National Cancer Institute.
Salmon SE and Cassady JR. Plasma Cell Neoplasm. In DeVita VT Jr.,Hellman S,Rosenberg SA editors
Cancer. Principle and practices of oncology Lippincott-Raven 5th edition 1997:2344-2387
색인어 : 이상혈청단백, 다발성골수종, 의미불명 단클론감마병증, 마크로글로불린증, 아밀로이드증,
중쇄증, 한랭글로불린혈증, 온란글로불린혈증, 순환성 항응고인자, 루푸스항응고인자