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다발성골수종의 조혈모세포이식: 현황과 전망
이재훈 교수
가천의대길병원 혈액종양내과
다발성골수종은 우리나라에서 과거에는 비교적 드문 질환이었으나 공해나 급속한 산업화에 동반된 다이옥신 등의 발암물질들에 대한 노출이 증가되고 인구의 고령화로 인해 지속적으로 발생이 증가하고 있다. 발생례는 지난 20여 년간 약 30배 증가하여 현재 약 700명의 환자가 연간 새로 발생하는 것으로 추정되고 있으며 건강보험심사평가원 자료에 따르면 2007년 이 질환으로 진료 받은 환자 수는 3627명으로서 계속 증가하고 있다.
다발성골수종의 치료는 20년 간격으로 3번의 중요한 발전이 있었다. 가장 중요한 진전은 1960대에 시작된 화학요법제의 개발로서 멜팔란과 프레드니존 (MP요법)이 대표적인 치료법이다. 그 다음은 1980년대에 도입된 고용량 화학요법 및 자가조혈모세포이식(이하 자가이식)과 동종조혈모세포이식 (이하 동종이식)과 2000년부터 시작된 소위 표적치료제라고 불리는 신약의 도입이다. 현재 세가지 치료법이 경쟁적으로 발전하면서 동시에 적절히 혼합되어 사용함으로써 치료성적을 급격히 향상시키고 있다.
현재 다발성골수종은 완치를 목표로 치료하기는 어려운 것으로 일반적으로 기술되고는 있지만 진단 후 10년 이상 경과된 후에도 생존은 물론 무병 생존하고 있는 례가 점차 증가하고 있고 15년 이상 생존을 목표로 치료하고 있다. 이렇게 성적이 향상되고 있는 이유 중 세가지 치료법이 모두 기여하고 있으며 조혈모세포이식은 중요한 역할을 하고 있으며 또한 많은 논란이 있는 분야이기도 하다.
특히 자가이식은 65세 이하의 환자에서 표준치료법으로 인정되고 있으며 우리나라에서 다발성골수종 환자의 평균연령은 일본이나 미국의 70세에 비해 다소 낮은 63세이므로 절반 이상의 환자가 대상자인 셈이다. 서양에서는 다발성골수종이 모든 이식 건수 중 1위를 차지하고 있으며 상대적으로 다발성골수종의 발생빈도가 낮은 우리나라에서도 2007년 통계에 다발성골수종의 이식 건 수는 230건 (자가이식 212, 동종이식 18)으로 급성 골수성백혈병에 이어 2위에 해당한다.
본 원고에서는 조혈모세포 이식의 발전과정을 간략하게 정리하고 현재의 논란들을 살펴본 후 전망에 대해서 간략하게 기술하고자 한다. 논란이 있는 연구에 관한 판단기준은 대표적인 증거 중심 의학인 미국의 표준 암치료 기준안 (이하 NCCN 기준안) 최신판 (2008년 2 판)을 중심으로 작성하였다. 범주 1은 이론이 별로 없는 강력한 수준의 권고이며 범주 2A는 증거가 다소 부족하지만 이론은 별로 없는 낮은 수준의 권고안이고 범주 2B는 이론이 있는 낮은 수준의 권고안으로서 일반적으로 범주 2A 이상을 표준 치료법으로 권고한다고 해석할 수 있다.
1. 자가조혈모세포이식의 태동과 이론적 배경
다발성골수종이 처음 기술된 후 100년 동안 별다른 치료법이 없었으며 진단 후 환자의 평균 수명을 7개월 정도에 불과하여 매우 짧았다. 1962년 시작된 MP요법으로 대표되는 화학치료제는 평균 수명을 3년 정도로 유의하게 연장시킨 매우 중요한 진전이었다. 그러나 관해율이 50-60%에 불과하고 완전 관해는 1% 이하로서 장기 무병 생존이 극히 드물었다.
치료 성적이 만족스럽지 못한 가장 큰 이유는 암세포가 약제내성을 보이는 것으로서 이를 극복하기 위한 여러 가지 노력들이 시도되었다. 처음 20년간은 주로 다른 항암제를 MP 요법에 추가하는 복합화학요법으로서 많은 노력에도 불구하고 생존율은 향상되지 않았다.
1980년대 초반부터 소위 용량-반응 상관관계라는 이론이 등장했다. 이는 항암제를 보다 많이 사용할수록 치료 성적이 좋아지는 현상을 일컫는다.
이는 실험에서도 증명되었는데 항암제를 2배, 3배 사용하면 암세포는 100배, 1000배 사멸하는 소위 log-linear 효과가 증명되었다. 임상에서 항암제를 고용량으로 사용한 결과 간, 폐, 심장, 신장 등 주요 장기의 독성은 큰 문제가 되지 않았으나 심한 골수 독성으로 인한 백혈구 감소가 한 달 이상 지속되는 현상으로 이에 따른 감염으로 인한 치사율이 높은 것이 문제로 대두되었다.
이를 해결하기 위해서 환자 본인의 골수를 채집하여 냉동 보관했다가 환자에게 고용량의 항암제를 투여 종료한지 2-3일 후 냉동 보관한 골수를 주입하면 약 2주 후 이 골수에 포함되어 있는 조혈모세포에 의해서 백혈구와 혈소판 등 혈액 세포가 재생된다. 이 과정에서 과립구가 500개 이하로 감소하는 기간은 4-5일에 불과하여 감염에 의한 위험성은 크게 문제가 되지 않는다.
자가이식은 초기 다발성골수종, 악성림프종 등의 혈액암은 물론 유방암 등의 고형암에서도 널리 연구되었으나 현재 그 효과가 인정되고 있는 것은 다발성골수종과 재발된 악성 림프종 중 항암제에 감수성을 보이는 경우 혹은 고위험군 림프종 등의 혈액질환이 주요 대상으로 남아 있다. 다발성 골수종에서는 1983년 처음으로 자가이식이 시도된 이래 (McElwain과 Powles, 1983) 전 세계적으로 수만 례가 현재까지 시행되었다.
2. 초기에 임상 연구로 확인된 사항들
자가이식은 초기에 자가이식의 효과를 확인하는 연구들의 시대를 보낸 후 주로 3상 무작위 추출 비교연구 (이하 3상 연구)들을 통해서 가장 우수한 방법을 찾고 있다. 1990년대에 이미 3상 연구로 확인된 사실들은 다음과 같다.
1) 표준화학요법보다 치료성적이 우수한가?
초기에 가장 중요한 화두였던 이 문제는 프랑스의 IFM 그룹이 1996년에 3상연구로서 발표한 IFM90 연구가 가장 많이 인용된다. (Attal, 1996) 이 연구에서 자가이식이 항암화학요법보다 완전관해율 (22% 대 5 %)과 전체생존기간 (57개월 대 42개월), 무진행 생존기간 (28개월 대 18개월로) 모두 월등한 성적을 보였다. 이후 진행된 5개의 연구를 합해서 이 문제를 검증한 3상 연구는 현재까지 모두 6개이다.
그 중 무진행 생존기간의 연장이 확인된 것은 4개의 연구이고 전체 생존기간의 연장이 확인된 연구는 3 개이다. 이와 같이 3상 연구들에서 서로 다른 결과가 보고되는 경우에 이를 모아서 분석하는 메타분석이 있는데 최근의 메타분석에서는 자가이식이 무진행 생존기간은 통계적으로 유의하게 연장되었고 전체 생존기간은 연장되는 추세만을 보인다고 분석했다. (Koreth, 2007) 이들은 자가이식이 무진행 생존기간만 증가시켜도 현재 다발성골수종의 구제요법에서 큰 진전이 있으므로 첫 치료로서 가치가 있다고 결론을 내렸다. 미국의 NCCN 기준안에서도 자가이식은 65세 이하에서 표준요법으로 범주1로 권고되고 있다.
2) 자가이식술의 시기는 언제인가?
자가이식을 진단 후 즉시 시행할 것인가 혹은 화학요법을 시행하고 재발한 후 시행할 것인가는 프랑스의 MAG그룹의 3상 연구가 (MAG91) 가장 많이 인용된다. (Fermand, 1998) 최근의 장기 추적결과에 의하면 무진행 생존기간은 조기 이식이 다소 연장된 추세를 보였고 전체 생존기간의 차이는 관찰되지 않았다. (Fermand, 2005) 다만 화학요법을 먼저 시행한 군에서는 항암제에 노출되는 기간이나 치료가 필요한 증상이 있는 기간이 길고 무진행 생존기간이 연장된 추세를 (p=0.07) 보여 진단 후 첫 치료로서 자가이식을 시행하는 것을 대부분 선호하고 있다. 우리나라에서는 시기에 관계없이 자가이식을 급여로 인정해 주고 있다.
3) 나이제한
65세 이상에서도 자가이식이 도움이 되는지는 3상 연구로 검증된 바는 없다. 초기 연구들에서 65세 이상에서는 자가이식의 치사율이 다소 높았으므로 자연스럽게 65세 이상 에서는 시행이 되지 않았다. 최근의 두 연구 결과에 의하면 치료 관련 사망률이 젊은 환자에 비해 높다는 보고 (Siegel, 2001)과 치사율이 높지 않고 치료 성적도 젊은 환자와 비교해서 차이가 없다는 보고 (Jantune, 2006)가 있다. 일반적으로는 65세 이상은 자가이식의 대상으로 간주되지는 않지만 산술적인 나이 외에도 환자의 활동도 등이 중요하므로 의사의 판단에 따라 65세 이상에서도 자가이식술이 시행되기도 한다. 이 경우 보험급여를 인정 받지는 못한다.
4) 전처치 요법은 무엇이 좋은가?
전처치 요법이란 남아 있는 암세포를 제거하고 동종이식의 경우 환자의 면역을 억제하여 이식거부를 방지하기 위한 목적으로 항암제를 투여하는 것이다. 초기에는 멜팔란의 용량을 증량하는 연구로서 진행되었는데 체표면적 당 멜팔란 200mg과 (Mel200)과 140mg +전신 방사선조사 (Mel-TBI)를 비교 연구 하는 IFM의 3상 연구 (IFM9502) 결과 Mel200군이 전체생존기간과 무진행생존기간이 다소 연장되고 부작용은 훨씬 적은 것이 보고된 후(Moreau, 2002) 현재는 Mel200이 표준요법으로 사용되고 있다. 용량을 더욱 증가시키려는 시도들도 계속 되고 있는데 220mg 혹은 280mg 까지도 연구되었으나 대체적으로 구내염 등의 부작용만 증가하고 치료효과의 향상은 미미한 것으로 보고되었다.
5) 조혈모세포의 종류
초기에는 골수가 주로 사용되었으나 IFM의 3상 연구에서 (IFM94) 가동화된 말초혈을 사용한 것이 백혈구 및 혈소판 감소기간이 짧고 전체 생존율에서 다소 연장된 추세를 보인 후 현재는 특별한 경우가 아니면 말초혈 조혈모세포를 이용한다.
6) 조혈모세포 추출 이식 및 골수 정화
자가이식에서 가장 문제가 되는 재발을 감소시키기 위한 노력으로 CD34 양성인 조혈모세포만을 추출 이식하는 연구가 시행되었다. 조혈모세포 추출 이식은 암세포의 오염은 낮추지만 3상 연구에서 무진행 생존기간은 차이가 없는 것으로 보고되어 (Vescio, 1999) 현재는 조혈모세포 추출 이식은 시행되고 있지 않다. 골수 정화도 마찬가지로서 골수종 세포의 재주입은 재발의 주요 원인으로서 인정되지 않고 있다.
7) 유도요법에 반응하지 않는 환자에서의 자가이식
표준요법인 항암제에 반응하지 경우 자가이식이 도움이 되는지 여부에 대한 3상 연구는 없다. 초기 연구에서 1차 치료에 반응하지 않았던 환자에서 자가이식을 시행한 후 과거에 계속 화학요법을 받은 환자와 비교해서 성적이 우수하였다는 보고도 있고 (Alexanian, 1994) 후향 비교에서도 유도요법에 반응이 없었던 환자에서의 자가이식 후 관해율과 생존기간이 유도요법에 반응이 있었던 환자들과 비교하여 차이가 없었다는 최근의 보고도 있으므로 (Kumar, 2004) 유도 항암제에 반응이 없었던 환자에서도 충분히 자가이식이 도움이 된다는 근거는 있다고 하겠다. 우리나라의 보험급여 규정은 유도 요법에 반응 여부에 관계 없이 승인 해 주고 있다.
8) 자가이식으로 완치가 가능한가?
일반적으로 자가이식은 완치를 목표로 치료하기는 어려운 것으로 인정되고 있으며 생존곡선에서 평탄역이 (plateau) 관찰되지 않는다. 그러나 자가이식 후에도 분자생물학적 관해가 7% 에서 관찰되고 (Corradini, 1999) Barlogie 등의 2회 연속이식이 포함된 강력한 치료 연구에서는 2회 자가이식 후 완치 혹은 M-단백이 있어도 진행이 없는 소위 인정 완치가 10-15% 에서 관찰되는데 이들은 주로 LDH 가 낮고, 베타2마이크로글로불린이 낮고, 불량 염색체가 없는 좋은 예후를 보이는 군으로 분석되었다. (Barlogie, 2005)
3. 연구 중인 치료법들
1) 2회 연속 자가이식의 역할
자가이식 연구를 선도해 온 미국 아칸소대학의 연구에서는 2회 연속 자가이식을 시행함으로써 종양이 더욱 줄어들고 생존도 향상되는 것이 보고 된 바가 있다. 이에 대한 최초의 비교 연구는 IFM에서 시행했는데 (IFM 94), 2회 연속이식이 무진행 생존기간 (28개월 대 18개월)과 전체 생존기간 (57개월 대 44개월)에서 1회 이식 보다 우수한 향상을 보이는 것으로 보고되었다.(Attal, 2003)
세부 분석에서는 1차 자가이식 후 M-단백이 진단 시보다 10% 이하로 감소한 “매우 좋은 부분관해”를 얻은 환자에서는 2차 이식이 별로 도움이 되지 않았고 그렇지 못한 환자에서만 생존율이 향상되었다. (43% 대 11%) 비슷한 분석을 시행한 Bologna96 연구에서도 똑 같은 결과가 보고되었다.(Cavo, 2007) 최근까지 1회 자가이식과 2회 연속 자가이식을 비교한 연구는 모두 5개가 발표되었는데 그 중 무진행 생존기간은 4개에서 연장이 확인되었고 생존기간의 연장은 2개의 연구에서만 확인되었다.
이와 같이 2회 연속 자가이식은 논란이 있는 치료법이다. 2회 연속 자가이식의 단점은 2차 이식으로 인한 이식 관련 치사율이 낮지만 존재하고, 재정적인 부담, 1차 이식 후 반응이 좋은 대부분인 환자에서는 도움이 안 되는 것, 삶의 질이 1회 이식보다 낮은 것, 2회 이식을 해도 이식 후 7년 무진행 생존율이 20%에 불과함 등이 거론된다.
따라서 모든 환자에게 2회 연속 자가이식을 권하기 보다는 1차 관해 후 매우 좋은 부분관해에 도달하지 못한 환자들에게 국한되어 시행되는 것이 바람직하다. NCCN 기준안도 1차 이식 후 부분 관해 이하인 환자에서만 2차 자가이식을 범주 2A 로서 권고하고 있다. 2차 이식의 시기도 논란이 있는데 최근 1차 이식 후 유지요법을 하다가 재발한 후로 2차 이식을 미루는 것과 처음부터 2회 이식을 시행한 매우 중요한 3상 연구가 발표되었는데 (Abdelkefi, 2008) 1회 이식 후 탈리도마이드 유지 요법만을 시행하고 재발한 후에 2차 이식을 시행한 군이 2회 연속 이식을 시행한 군 보다 더 우수한 성적을 보이는 것으로 보고되었다.
따라서 2차 이식의 필요성을 인정하더라도 시기를 재발 후로 연기할 수 있을 것으로 생각된다. 현재 우리나라의 급여 기준은 진단 후 첫 치료로서 2회 연속 자가이식을 시행하는 경우만을 인정하고 있는데 재발 후 시행하는 경우도 급여 인정을 해 주는 것이 바람직하다고 하겠다.
4. 동종 조혈모세포이식술
1) 전통적 동종이식의 시작과 성적
동종이식은 태동기인 1957년부터 다발성골수종 환자에게 시도되었으며 쌍생아간의 이식은 1980년 초반부터 보고되었다. 형제간의 동종이식은 주로 백혈병에서 활발하게 연구되었다. 다발성골수종은 주로 고령에 발생하는 질병이므로 50세 미만이고 형제간 공여자가 있는 경우는 10% 미만으로 매우 낮다. 초기에는 주로 유럽에서 연구가 진행되었고 (Gharton, 1987) 대부분 후향 연구이고 성격상 전향 비교 연구가 쉽지 않으므로 많은 논란이 있다.
동종이식의 가장 큰 장점인 이식편이 암세포를 공격하는 이식편대 골수종 효과는 증명되었으나 그 강도는 만성 골수성 백혈병만큼 강력하지는 않다. 초기에는 질병이 많이 진행된 환자들을 대상으로 주로 연구되었다. (Gharton, 1995) 이 연구에서는 완전 관해 44%, 완전 관해를 얻은 환자의 6년 무재발 생존율이 34%로 완치의 가능성을 시사했으나 치료 관련 사망율이 48%로 매우 높았다.
EBMT의 후향 연구는 동종 이식이 자가이식보다 성적이 열등한 것으로 보고되었으며 (Bjorgstrand, 1996) 미국에서의 신환을 대상으로 시행한 전향 비교연구 (USIG : S9321)는 동종 이식군에서 53% 라는 너무 높은 치사율 때문에 조기에 연구가 중단된 바 있다. 그러나 최근 장기 추적 결과가 보고되었는데 자가이식 군과 동종이식 군의 7년 생존율은 39%로 같았으나 오직 동종이식 군에서만이 생존곡선의 평탄역이 관찰되어 일부이지만 골수종을 완치시키는 역할을 하는 것으로 재조명을 받고 있다. (Barlogie, 2006)
최근에는 치료관련 사망률이 1994년 이후부터 점차 줄어드는 결과가 발표되고 있어서 (Gharton, 2001) 전통적 동종이식술에 대한 재조명이 이루어지고 있다. 타인 이식(NMDP 성적)도 5년 생존율 10% 내외로 매우 불량한 성적을 보였다. (Ballen, 2005) NCCN 기준안은 전통적 동종이식은 젊은 환자에서 첫 치료 혹은 구제요법으로서 시행할 수 있는 치료 방법이되 반드시 임상연구로서 진행할 것을 범주 2A로 권고하고 있다.
2) 미니동종이식술의 발전
동종이식의 치명적인 단점인 높은 치사율을 극복하기 위한 연구가 다음 단계로 진행되었다. 동종이식 후의 분자생물학적 관해가 30% 이상으로 매우 높고 이식편대 골수종 효과도 확인된 바 있으므로 시술에 따른 위험성만 극복한다면 훌륭한 치료방법이 될 수 있다는 전제하에 비 골수파괴성 동종조혈모세포이식술 혹은 저강도 동종조혈모세포이식술 (이하 미니이식)이 연구되었다.
즉, 전처치 요법으로 강력한 항암효과를 보이는 약제인 멜팔란, 부설판, 싸이톡산 등 대신 면역을 억제하는 정도의 강도를 지닌 약제들인 플루다라빈, 저강도 방사선 조사 등을 투여해서 전처치의 부작용을 최대한 줄이면서 이식편에 의한 항 골수종 효과는 발현하게 하는 전략이다. 미니이식은 2000년경부터 활발히 연구되어 초기연구들에서 독성이 줄고 골수종은 억제하는 효과가 확인되었다. (Maloney, 2003)
그러나 EBMT의 229례 후향 연구에서는 1년 치사율은 22% 로 비교적 낮았지만 그 대신 3년 재발율이 50% 매우 높아서 3년 무진행 생존율 21%, 3년 생존율 41%로 기대보다 우수하지 않았다. (Crawley 2005) 타인이식을 사용하는 경우는 형제간 이식보다 성적이 더욱 불량하다는 보고(Crawley, 2005)와 비슷하다는 보고(Kroger, 2005)가 있다. 전통적 동종이식과 미니이식을 비교한 전향연구는 없으며 EBMT의 후향 분석은 미니이식이 치료연관 사망률은 전통적 동종이식보다 낮았으나 재발율은 높아서 생존율은 차이가 없었고 무진행 생존율은 오히려 전통이식보다 유의하게 낮았다. (Bensinger, 2006)
NCCN 기준안은 전통적 동종이식과 미니이식을 모두 범주 2A로 분류하고 있으며 국제 골수종재단의 가이드라인에서도 동종이식을 오직 임상시험으로서만 진행할 것을 권고하고 있다.
3) 자가이식 후 미니 동종이식
최근에는 1차 자가이식 후 연속으로 동종 미니이식을 시행하는 연구들이 진행되고 있다. 이론적 근거는 이식편에 의한 항 골수종 효과는 잔류 종양의 양이 가장 적을 때 효과적이라는 것과 자가이식 후에는 면역억제 상태가 지속되어 주입된 조혈모세포가 쉽사리 생착 된다는 점이다. 이와 같은 치료법에 대한 연구 결과는 아직 전 세계적으로 많지 않으며 특히 신환을 대상으로 한 연구는 매우 적다.
IBMTR 의 후향 비교 연구에서는 자가이식 후 동종이식으로 완전관해 52%, 1년 생존율 59% 2년 생존율은 40% 로 첫 치료로 미니이식만을 시행한 것과 차이가 없었다. (Bredeson, 2003) IBMTR 에서는 현재 2회 자가이식과 자가이식 후 미니이식을 전향적으로 비교하는 연구가 진행 중이다. (BMTCTN0102)
비교연구는 이미 몇 개가 발표되었는데 IFM은 베타2-마이크로글로불린과 염색체 이상을 기준으로 한 고위험군 환자를 대상으로 2회 연속자가이식 (IFM9904)과 1차 자가 이식 후 미니동종이식 (IFM9903)을 비교하였다. (Garban, 2006) 이 연구에서는 후자가 완전 관해 및 매우 좋은 부분관해율은 다소 높았으나 (51% 대 62%) 치료연관 사망률도 높아서 (5% 대 11%) 무진행 생존율 (30개월 대 25개월)과 전체 생존율(41개월 대 35개월)의 차이는 관찰되지 않았다.
3년 재발율은 56.5%로 높았고 5년 추정 재발율은 100%로 실망스러운 결과를 보였다. 스페인의 비교연구도의 연구 결과도 동일한 결과를 보고하였고 (Rosinol, 2005) 미국의 다기관 연구도 2년 무진행생존율 및 전체 생존율에서 차이가 없었다. (Sahebi 2007) 반면 최근의 이탈리아의 연구는 완전 관해율 (16% 대 46%), 3년 무진행생존율 (41% 대 75%), 3년 생존율 (62% 대 84%)로 모두 자가이식 후 미니동종이식이 우수하였다고 보고 하였으므로 (Bruno, 2007) 이 쟁점에 대한 논란은 아직 진행 중이라고 하겠다. 우리나라의 최근 후향연구에서는 양 군간에 차이가 없었다. (민, 2007)
현재 자가이식 후 미니동종이식의 성적은 치료연관 사망률은 100일에 0-6%, 1년 0-17%, 2도 이상 급성 이식편대 숙주반응 32-44%, 만성 이식편대 숙주반응 24-64%, 완전 관해 52-83%, 2-3년 무진행 생존율 54-56%, 전체 생존율 62-78%로 보고되고 있다. (Kroger, 2005) 최근 Bensinger 등이 요약한 바에 의하면 자가이식 후 동종 미니이식은 치료연관 사망률은 낮으나 높은 재발율 때문에 치료효과의 호전이 없으며 아직까지는 생존곡선에서 완치를 추정할 평탄역이 관찰되지 않고 있다.
따라서 자가이식 후 동종 미니이식은 현재로서는 유도항암제에 잘 반응하는 젊은 환자에서, 병의 초기에, 오직 엄격하게 감시되는 임상연구의 형태로서만 진행할 것을 권고하고 있다. (Hari, 2006) 우리나라에서는 현재 자가이식 후 동종이식을 타인이식까지도 모두 의료급여로 인정해 주고 있다.
4) 동종이식의 미래
현재 미니이식의 성적이 처음의 기대보다는 불량한 편이므로 연구자들은 미니이식 보다는 강하지만 전통적 동종이식의 전처치보다는 강도가 낮은, 이상적인 전처치 방법에 대한 연구를 계속 진행하고 있다 그 외에서 T세포 제거 이식, 항 흉선세포 글로불린이나 Campath 등의 약제를 이용한 강화된 면역 억제, CD4+ 세포 등을 이용한 공여자 림프구 주입, CD40+ 세포를 공격하는 단클론 항체 등이 성과를 향상시키기 위한 노력으로 진행되고 있다.
5. 표적치료제 시대에서 조혈모세포이식의 역할
이와 같이 자가 및 동종이식은 한계가 있다. 특히 염색체 이상 중 절반에서 관찰되는 13번 염색체 결손을 보이는 경우는 조혈모세포이식 후의 예후가 현저하게 낮다는 보고가 1회 자가이식 (Facon, 2001), 2회 자가이식 (Desikan 2000) 혹은 동종이식 (Kroger, 2004) 있으며 15% 에서 관찰되는 4번 14번 염색체 전위나 17번 염색체 결손 혹은 저이배체도 자가 이식 후 불량한 성적을 보인다. (Moreau, 2002) 위와 같은 불량 염색체를 보이는 환자에서 표적치료제인 보르테조밉 등의 신약은 염색체 이상이 없는 환자들과 별다른 차이가 없는 치료 성적이 보고되고 있다.
현재 임상에서 가장 흔히 사용중인 표적치료제는 보르테조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드 등이고 초기임상연구 중인 표적 치료제들은 수십 종에 이른다. 이런 표적치료제들은 초기에는 재발한 골수종에서 연구되었는데 매우 우수한 성적을 보이는 결과가 속속 보고되었고 첫 치료로서 즉 조혈모세포이식 전에 시행되는 유도화학요법으로 연구가 진행되었다.
과거 유도요법의 표준요법이었던 VAD요법은 이미 3상 연구를 통해서 탈리도마이드 + 덱사메타존 (TD요법) (Macro, 2006), 보르테조밉 + 덱사메타존 (VelD 요법) (IFM2005-01, Harousseau 2007) 보다 열등하다는 것이 이미 보고되었다. T
D, VelD 등을 사용한 경우 자가 이식 전에 이미 관해율이 80-90%, 완전관해 20-30 %에 이르고 (Cavenagh 2006) 이식 후에는 완전 관해율이 60% 에 이르고 있다. (Oakervee, 2005) 다만 TD 요법의 경우 주요 합병증인 심부 혈전증이 일부에서 발생하므로 예방으로서 와파린, 혹은 헤파린, 혹은 아스피린 등의 약제를 동시에 투여하는 번거로움이 있다.
또 하나의 신약인 Revlimid + Dexamethasone(RD요법)도 2상 연구에서 91% 의 관해율과 매우 좋은 부분 관해 이상이 38%로 매우 우수한 성적이 보고되었다. (Rajkumar, 2005) 현재 우리나라에서는 보험 급여 관계로 아직도 VAD 요법이 많이 사용되고 있는데 2008년 4월 TD 요법이 1차 치료제로서 승인을 받았고 세부기준을 조율 중이다.
뿐만 아니라 표적치료제는 전 처치요법의 일부로서도 사용되고 관해 후 공고요법 혹은 유지요법으로도 연구되고 있다. 이와 같이 표적치료제와 조혈모세포이식 치료의 적절한 조합을 통해서 가장 최근의 다발성 골수종 치료 연구는 과거에 경험하지 못했던 매우 우수한 성적을 얻고 있으며 최근 국내에서도 표적치료제를 1차 치료로 적용하는 임상연구가 진행되어 우수한 성적을 확인한 바 있다. (윤, 2007)
한편 조혈모세포이식 후 관해 기간을 연장시키려는 노력의 일환으로서 표적치료제인 탈리도마이드를 유지요법으로 사용하는 연구들이 진행 중이다. Brinker 등은 자가 이식 후 탈리도마이드 투여군이 비투여군보다 생존율이 증가되는 추세를 보고하였고 (Brinker, 2006), IFM9902 연구에서는 탈리도마이드와 파미드로네이트를 이식 후 투여한 군에서 아무런 치료를 하지 않은 군과 파미드로네이트만을 시행한 군에 비해서 완전관해율, 3년 무진행생존율, 4년 전체 생존율 등에서 우수함이 보고된 바 있다. (Attal, 2006)
그러나 Barlogie 등은 2회 연속 자가이식이 포함된 연구인 total therapy II에서 탈리도마이드 투여군이 비투여군보다 관해율 (62% 대 43 %)과 5년 무진행 생존율 (56% 대 44 %)은 높았으나 전체 생존율은 양군 모두 65%로 차이가 없었다고 보고하였다. 그 외에도 보르테조밉이나 레날리도마이드를 유지요법으로 사용하는 연구들이 (CALGB 100104) 진행 중이다. 한편 NCCN은 과거 이식 후 유지요법으로 권고되었던 고용량 덱사메타존이나 인터페론은 범주 2B로서 더 이상 권고하지 않고 있다.
맺음말
조혈모세포이식은 임상에 도입된 후 20여 년이 지났지만 아직도 매우 중요한 위치를 차지하고 있다. 현재에도 논란 중인 많은 의문점에 대한 임상 연구들이 우리나라를 비롯한 전세계에서 활발하게 진행되고 있다. 특히 최근에는 표적치료제 등의 신약들과 가장 좋은 조합을 찾음으로써 다발성골수종의 완치에 크게 기여할 것으로 판단된다.