근육의 수축기전
1) 근육(muscle)이란?
생명체인 동물은 먹이를 잡거나 먹기위해 이동하거나 움직여야 한다. 또한 몸 내부에서도 어떤 물질을 이동시키기 위해서는 기계적인 힘을 필요로 한다. 이 목적을 위해 섬모나 근육세포가 존재하며 이 구조들은 화학적 에너지를 기계적 에너지로 변환하는 역할을 한다. 인체에서 근육은 전체무게의 약 1/3을 차지하며, 화학적 에너지를 기계적 에너지로 변환하기위해 근육세포는 actin과 myosin이라는 필라멘트를 이용한다.
* 근육의 분류
근육은 크게 현미경을 통해볼 때 줄무늬(striation)가 있는 것과 없는 것으로 나뉜다. 줄무늬가 있는 근육은 크게 골격에 붙어있는 골격근과 심장근으로 나뉜다.
1) 횡문근(Striated Muscle) - skeletal & cardiac muscle
골격에 붙어있는 줄무늬가 있는 근육을 골격근이라고 한다. 골격근은 뼈과 뼈사이를 이어주기 때문에 세포가 매우 길어서 수십cm가 되기도 한다. 그러므로 발생과정에서 여러세포가 뭉쳐서 한 근육섬유를 형성하고, 한 근육섬유는 단일 세포막에 둘러쌓인 한 세포가 된다. 그러므로 한 근육섬유 세포는 매우 긴 방추형의 모양을 하고 있으며 핵이 여러 개가 존재한다. 그리고 세포들 접합부는 서로 전기적으로 연결시켜주는 gap junction이 존재하지 않아 독립된 단위로 활동전압이나 수축이 발생한다. 이와 같은 줄무늬가 있는 세포는 심장근에서도 발견된다. 골격근이 세포단위로 수축을 하므로 몇 개의 세포가 수축하는 가와 한개의 세포가 얼마나 수축하는 가가 힘을 조절한다. 그러나 심장은 단일구조처럼 동시에 수축해야 혈액을 원활히 수송할 수 있다. 그러므로 심장근육세포는 서로간에 gap junction이 잘 발달하여 한 세포의 흥분(활동전압)이 옆의 세포로 매우 쉽게 전파된다. 그러므로 한 세포만 수축하고 옆의 다른 세포는 수축하지 않는 현상은 심장에서 일어나지 않는다.
뇌의 motor area에서 발생한 신경이 척수의 anterior horn 의 motor neuron에 전도되고 여기서 발생한 신경은 다시 alpha motor nerver가 되어 근육으로 간다. 심장은 SA node에서 발생한 활동전압이 specialized tract을 통해 근육으로 전도된다.
2) 평활근(Smooth Muscle) - visceral organ: GI, ureter, vessels, GU tract, resp tract uterus, urinary bladder
평활근은 몸 내부의 각 장기를 구성하는 근육조직이다. 장력을 발생시키거나 어떤 물질을 이동시키는데는 빠른 속도를 필요로 하지 않고 에너지를 적게쓰는 근육이 필요하며 이것을 위해 actin과 myosin이 덜 규칙적으로 배열된 평활근이 장기를 구성한다. 우리몸의 위장관, 혈관, 기관지, 방광, 뇨관을 구성하며, 자궁도 평활근으로 구성된다. 평활근은 그 기능에 따라 다양하므로 실제 세포도 그 기능처럼 다양하다. 평활근은 신경 또는 호르몬에 의해서 조절을 받으며, 자발적으로 수축하기도 한다.
* 근육의 조절
근육은 수축하여 힘을 발생하는 것을 특징으로 한다. 그러므로 힘은 아무때나 발생하는 것이 아니고 필요한 경우에 힘이 발생하도록 조절 받아야 한다. 크게 다음과 다음과 같이 근육의 조절을 나누어서 생각할 수 있다.
1) 근원성 조절(myogenic) - spontaneous contraction - Heart, GI, Ureter
우리 몸에는 스스로 뛰는 조직이 많이 있으며 이런 경우에는 어떤 수의적인 조절을 받지 않고 근육자체가 스스로 움직이게 된다. 예를 들면, 심장은 스스로 박동하며, 위장관도 스스로 율동적으로 뛰고 있으며, 문정맥도 스스로 장력을 율동적으로 발생한다. 그러므로 이러한 조직을 자동능이 있다고 하며 외부의 자극이 없이 독자적으로 움직인다.
2) 신경성조절(nerve control) - SM
골격근은 생명체의 이동을 가능하게 하는 근육이다. 먹이를 향해 돌진하거나 싸우는데 이용되므로 뇌신경의 조절을 받는다. 그러므로 골격근은 스스로는 움직이지 않고 단지 신경에서 발생된 활동전압으로만 제어된다.
3) 액성조절(hormonal control)
모든 근육이 다 호르몬에 대한 영향을 받지만 그 중에서도 자궁과 같은 평활근은 호르몬에 매우 민감하다. 출산일이 다가오면 호르몬에 의해 매우 민감하게 반응하여 수축이 야기된다. 혈관의 경우에도 각 종 호르몬에 반응하여 혈압을 조절한다.
4) 기타
다른 외부의 자극이 근육을 움직이게 할 수도 있다. 어떤 장력성 자극(stretch)나 기타 불특정적 자극이 근육의 장력을 조절할 수도 있다.
근육의 일반적 수축형태
nerve ----+----- muscle
AP | contraction
synapse
분류 심장근 골격근 평활근
gap junction high density not various :less than heart
수축형태 동시에 같이 개별적으로 다양함
활동전압 200 ms 3-7 ms 다양함
2. 활동전압의 비교
1) 골격근
골격근은 신경에서 발생한 활동전압이 신경-근 접합부까지 전도되면 활동전압이 발생한다. 골격근 세포의 안정막전압은 약 -88 mV정도이며, 역치는 -55 mV정도이다. 신경말단에서 Ach이 분비되면 nicotinic Ach 수용체가 열리는데 이 통로는 비선택성 양이온통로로써 Na과 K을 잘 통과시킨다. 이통로의 역전전압은 약 -15 mV이다. 그러므로 골격근세포의 역치를 넘게되면 활동전압이 발생한다. 골격근세포의 활동전압은 해당 세포에서 다른 세포로 전도되지 않으므로 반듯이 모든 골격근세포는 개별적인 신경의 지배를 받아야한다.
골격근세포의 활동전압은 약 3-7 ms동안 지속되며, 세포막의 Na통로에 의해 저분극되어 무수신경의 전도와 같이 양방향으로 활동전압이 전도된다. 그러므로 긴 근육세포의 경우 동시에 활동전압이 발생하기위해 한 세포가 여러개의 synaptic bouton을 받는다.
활동전압의 종료는 크게 신경의 경우와 같이 첫째, Na통로의 자발적 비활성화 (h-gate 닫힘) 둘째, K 통로(두 종류이상)의 활성(gK의 증가)에 의해 유도된다. 셋째로 큰 Cl 전도도에의해 재분극된다. 안정막 상태에서의 Cl에 대한 투과도는 신경이나 평활근, 심장 세포의 경우 K 투과도의 0.5배 정도되지만 골격근의 경우에는 3-7 배 크다. Cl는 보통 수동적으로 분포하여 골격근세포의 경우 세포 내가 약10-15 mM정도로서 평형전압이 약 -88 mV된다. 그러므로 골격근세포의 경우에는 활동전압의 종료에 이 Cl 전류가 매우 크게 기여한다. 그러므로 myotonia 질환의 경우, Na 통로의 이상도 보고되지만, Cl 통로의 이상이 보고되고 있다. 이런 환자의 경우 빠른 재분극의 실패로 악수한 다음에 손을 놓지 못하던가 컵을 잡은 다음에 놓지 못하게 된다.
발생한 활동전압이 세포 내부로 빠르게 전도되기 위해 세포막이 actin과 myosin이 중첩되는 부위(AI junction)로 invagination되어 t-tubule을 형성한다. 이 t-tubule 양쪽에는 칼슘이 많이 들어있는 sarcoplasmic reticulum(SR)의 양쪽 말단이 근접해 있다. 이것을 terminal cisternae라고 하여 특징적인 triad구조를 이루고 있다. T-tubule에는 dihydropyridine(DHP)에 민감한 칼슘통로가 매우 많이 존재한다. 이 DHP receptor는 SR Ca release channel인 ryanodine receptor와 기계적 결합을 이루고 있다.
Malignant hyperthermia의 경우에는 흡입마취제(halothane, methoxyflurane, cyclropropan) 또는 muscle relaxtant(succinyl choline)에 의해 (some case: autosomal dominant) 39-42'C로 체온이 올라가는데 CPK 상승하고 myoglobulinemia, acidosis, hyperKalemia의 증세가 나타나는 질환이다. 이것은 ryanodine receptor를 통해 Ca이 계속 release 되기 때문이다. 이것은 reanodine receptor 억제제인 Dantrolene으로 치료하기도 한다.
*골격근세포의 이온통로:
1. Na channel in sarcolemmal membrane -AP의 rising
2. K channels in sarcolemmal membrane
- inward rectifier, delayed rectifier
3. Cl channels in sarcolemmal membrane - high conductance (1)
4. DHP sensitive Ca channel in T-tubule (2)
(1) Cl 투과도: 골격근세포의 Cl에 대한 투과도는 안정막전압때에 K에 대한 투과도 보다 3-7 배로 매우 크다. 그리고 평형전압은 -80 mV로 활종전압이 발생할 경우에 내향전류를 형성해 활동전압의 terminator역할을 한다. 그러므로 골격근에서는 활동전압의 repolarization을 빠르게 해 빠른 twitch반응을 보이게 하는데 일조한다. Myotonia의 한 종류는 이러한 Cl channel의 single channel conductance가 줄어서 발생한다.
참고: cardiac muscle, smooth muscle, nerve의 P(Cl/K) : less than 0.5
2) 심장근
심장의 경우에는 골격근과는 달리 매우 긴 활동전압이 발생하며 활동전압 동안에 칼슘 유입되고 이 유입된 칼슘이 수축에 매우 큰 영향을 준다. 그러므로 in vitro실험에서 외부 용액에 칼슘이 없는 경우에는 골격근의 경우 수 십분 동안 수축하지만 심장은 몇 번 밖에 수축하지 못한다. 이것은 골격근이 기계적으로 DHP receptor와 ryanodine receptor가 결합된 반면에 심장에서는 Ca-induced Ca release(CICR) 기전으로 수축하기 때문이다. 심장근의 경우에는 세포막에 존재하는 DHP-sensitive Ca통로를 통해 유입된 칼슘이 SR의 ryanodine-sensitive한 Ca channel을 열어 세포 내 칼슘농도를 올려 수축한다. 또한 매우 긴 활동전압 동안에 칼슘이 유입된다는 점도 골격근과 다르다.
심장근의 안정막전압은 골격근과 유사한 -90mV이며 활동전압은 약 200ms 동안 지속되어 활동전압 기간에 수축이 일어나므로 실질적으로 불응기가 매우 길다. 이것은 심장에서 summation이 안 일어나는 기전과 관계가 깊다. 또한 앞에 언급한 것처럼 gap junction이 발달해 low resitance path를 형성해 심장은 한 세포처럼 수축과 이완을 하게 된다.
심장의 활동전압은 골격근보다 매우 많은 종류의 이온통로들에 의해 발생하며 활동전압은 phase 0에서 4로 나누고 그것을 구성하는 전류는 아래와 같다.
phase I = INa
phase II = Ito
phase III = ICa, IK, Ito
phase IV = IK, IK1
phase V = IK1
심장근의 t-tubule은 골격근과는 달리 z-line근처에 나타나며 골격근과 달리 AI junction부위에 나타나지 않는 것은 수축에 필요한 시간을 늘리는데 그 이유가 있는 듯 하다. T-tubule에는 DHP 수용체 (Ca channel)가 많이 존재한다. 이 통로를 통해 들어간 칼슘은 SR의 ryanodyne receptor 를 통해 칼슘을 유리시킨다. 이것을 Ca-induced Ca release (CICR)이라고 한다.
3) 평활근
평활근의 안정막 전압은 -40 ~ -70 mV로 안정막 전압이 매우 높으며 Na 통로는 없거나 매우 적다. 그러므로 빠른 활동 전압은 보기가 어려우며, 일부 세포에서 칼슘에 의한 활동전압을 보이기도 한다. 위장관 세포나 문정맥세포, 기타 요관에서 일부 서파(slow wave)를 동반한 활동전압을 보이지만 많은 다른 평활근세포는 활동전압을 보이지 않는다. 서파란 매우느린 막전압의 규칙적 변동을 의미한다. 혈관 평활근의 경우에는 서파가 없이 안정막 전압만 보인다.
자발적인 활동전압의 유무에 따라 excitable 또는 inexcitable cell로 구분하기도 한다. 일반적으로 막전압과 발생한 장력과는 비례관계에 있으며, 발생한 활종전압의 빈도와 장력도 비례 관계에 있다.
그러나 막전압과 tone이 정확하게 일치하지는 않으며, 세포 내 칼슘 농도와도 정확하게 일치하지 않기도 해 매우 다양성을 보인다. 그러나 칼슘의 증가가 수축으로 이어지는 것은 명확한 듯 하다.
평활근은 액성조절을 많이 받으므로 ligand operated channels이 많이 존재하며 SR의 칼슘조절은 언급한 CICR기전 이외에, PLC(phospholipase C)를 통한 IP3에 의해 SR로부터 칼슘이 분비되는 기전이 있다. 이 것을 IICR(IP3-induced Ca release)이라고 하며 평활근의 장력 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 이 기전은 심장세포에도 있다.
4. 근육의 구조
1) 횡문근 구조
근육은 길게 종방방향으로 배열되어 있으므로 측면에서 발생한 힘에는 매우 약하다. 그러므로 이러한 파손을 방지하기 위해 여러겹의 막으로 싸여있다. 또한 이러한 근육을 싸고 있는 막은 탄력성 조직으로 근육에서 발생한 힘을 저장하는 역할을 하기도 한다. 크게 epimysium, perimysium, endomysium으로 나누며 근육의 끝부분에서 인대(tendon)을 형성하여 뼈에 붙는다.
골격근을 전자현미경으로 관찰하면, 특징적인 배열을 볼 수 있다. Actin과 Myosin의 규칙적인 배열에 의해 actin만 있는 I(isotropic) band, actin과 myosin이 있는 A(anisotropic) band로 나뉘며 I band 사이에 Z-disk가 있어서 F-actin과 결합하여 고정시킨다. 이것을 z-line이라고 한다. Myosin은 4개의 light chanin과 2개의 heavy chain으로 구성되며 콩나물 모양의 ATPase 기능을 갖는 S1 subunit가 있다. Myosin의 heavy chain은 두개가 서로 alpha helix를 이루며 여러개의 alpha helix가 모여 thick filament를 이룬다. 콩나물모양의 myosin head는 나선형으로 돌아가며 9개의 head가 돌면 한바뀌를 돌게 된다. Myosin head는 actin과 결합하는 능력이 있으며 actin이 있으면 ATP를 분해하게 된다. Myosin은 titin이나 nebulin에 의해 규칙적인 형태를 유지한다.
Myosin head를 crossbrdige라고 하며 이 head 부분이 수축시 뒤틀리면서 힘을 발생하게 되며 thick filament에서 thin filament인 actin에 붙게되는 것은 S2 subunit부분이 휘면서 붙게된다. Thin filament는 F-actin 두개가 alpha helix를 형성하며 여기에 나선형의 이어진 myosin head의 binding site를 갖고 있다. 이 binding site는 칼슘이 없는 경우에는 tropomyosin의 긴 매우 얇은 filament가 가리고 있어서 myosin head가 붙는 것을 방해한다. 또한 이 tropomyosin을 따라서 troponin이 분어 있다. 칼슘이 troponin에 붙으면 지렛대처럼 tropomyosin이 이동해 myosin head가 붙는 site가 노출되어 crossbridge 가 일어나게 된다. Troponin은 TnI, TnC, TnT 의 세 개의 unit로 구성되며 각 각, myosin head의 ATPase 억제, 칼슘 결합, tropomyosin 결합에 기여한다.
1) Fascicles : perimysium, endomysium,
2) Muscle fibers
myofibrils
sarcoplasmic reticulum
3) Myofibrils
sarcomere - Z line
4) Filaments
Thick filaments - myosin, titin
Thin filaments - actin, tropomyosin, troponin
기타 - nebulin, alpha-actinin
5) Banding pattern
I(isotropic) & A(anisotropic) bands
H zone, M line
6) Tubules
Transverse(T) tubule - voltage-sensitive dihydropyridine(DHP) receptor
SR - terminal cisternae(TC)
foot process, ryanodine receptors
* triad structure
2 terminal cisternae + T-tubule
Cardiac : T-tubule in Z-line
SM : T-tubule in A-I zoint
2) 평활근 구조
평활근은 방추형이며 한 개의 핵을 갖고 있다. 규칙적으로 배열된 actin과 myosin구조는 보이지 않지만 actin과 myosin은 존재하며 연구에 의하면 종축에 일치된 방사형의 actin 배열을 볼 수 있다. Actin은 세포막에 부착되며 일부는 세포내부에서 alpha-actinin과 결합해 dense body를 만들어 힘의 축이 되기도 한다. myosin은 골격근처럼 규칙적으로 배열되어 있지 않다. 골격근 처럼 myosin head에 의한 crossbridge가 있는 지는 알려 지지않았으며 phospholylation 이 되면 crossbrdige가 형성되는 것으로 알려져 있다. 이것은 myosin light chain을 인산화 시키는 Myosin Light Chain Kinase(MLCK)에 의해 이루어 진다.
1) fibers
no T-tubule
elongated, thin
2) Filaments - no sarcomere
dense body (a-actinin)
3) proteins - lack troponin
5. Excitation-contraction coupling in skeletal muscle
골격근의 흥분-수축연결은 신경에 의해 발생한 motor end plate의 국소전압이 역치를 넘는 경우에 발생한다. 골격근에 발생한 활동전압은 무수신경의 전도처럼 전파되어 T-tubule을 따라 세포 내부로 전도된다. 이로인해 DHP-sensitive Ca channel의 저분극이 발생하고 이것은 SR의 ryanodine receptor를 열어 세포 내 칼슘농도를 올린다. 증가된 칼슘은 troponin에 붙어 tropomyosin을 이동시켜 actin의 myosin binding site를 노출시키고 여기에 ADP/Pi가 붙어 있는 myosin head가 붙게 된다. ATP가 있다면 ADP/Pi가 떨어지면서 myosin head가 회전하면서 장력을 발생시키며 ATP가 붙으면서 칼슘이 있는 동안에도 actin으로 부터 떨어진다. 증가된 칼슘과 ATP가 충분하면 이러한 cycle이 반복하여 돈다. ATP가 부족한 상태에서 칼슘이 올라가 있으면 myosin head는 actin과 부착한 상태로 존재한다. 사후경직(Rigor Motis)도 이런 것으로 설명한다.
아래에 순서적으로 요약하였다.
1) AP in muscle fibers by Ach (AP in nerve)
2) Depolarization of T-tubule
3) Release of Ca2+ from the TC
4) Activation of muscle proteins
5) Generation of tension
6) Relaxation of muscle
6. Excitation-contraction coupling in cardiac muscle
골격근과 기본 기전은 같다. 그러나 긴 활동전압 때 T-tubule의 긴 저분극이 생기고 이 때 칼슘의 유입으로 CICR이 발생한다. 증가된 칼슘이 수축하는 기전은 골격근과 같다. 증가된 칼슘은 세포막, SR의 칼슘펌프와 Na/Ca exchange에 의해 제거된다.
1) AP in muscle fibers by gap junction (by SA node)
2) Depolarization of T-tubule
3) Influx of Ca2+ into cytoplasm via DHP receptor (Ca channel)
4) Release of Ca2+ from the TC (CICR)
5) Activation of muscle proteins
6) Generation of tension
7) Relaxation of muscle
7. Excitation-contraction coupling in smooth muscle
증가된 칼슘은 세포 내 칼슘에 붙는 단백질인 calmoulin과 결합한다. 결합한 Ca-Calmodulin은 불활성화 된 MLCK를 활성화 시킨다. MLCK는 myosin light chain을 인산화 시킨다. 인산화된 myosin light chain은 actin과 phosphorylated crossbridge를 형성하여 힘을 발생시킨다.
세포내 칼슘을 증가시키는 요인은 다음과 같다.
1) stimulation by neurotransmitter
ligand-operated Ca channel
intracellular Ca stores
2) voltage-operated Ca channel
3) Release from SR
CICR (Calcium-induced Ca release)
IICR (IP3-induced Ca release)
8. Sliding-Filaments theory in striated muscle
앞에서 기술한 기전으로 골격근의 수축이 발생하며 매우 많은 수의 myosin crossbridge가 발생한다. 이것은 마치 myosin이 actin속으로 빨려들어가는 것 같으며 노젖는 것과 유사하다. 이것을 sliding filaments theory라고 하며 아래의 순서에 의해 발생한다.
1) Ca-binding to troponin
2) conformational change of troponin
3) transposition of tropomyosin : exposure of myosin binding sites on the actin
4) binding of myosin to actin: cross bridge formation
5) bending of cross bridge with ATP hydrolysis : generate tension
6) detachment of the cross bridge with new ATP
7) another cycle
9. Contraction in smooth muscle
앞에서 기술한 것을 정리하면 아래와 같다.
1) Ca influx
2) Ca-Calmodulin complex
3) MLCK phosphorylation
4) myosin phosphorylation
5) phosphorylated crossbridge
10. Latch-bridges, Catch bridges
평활근에서 세포내 칼슘이 감소하고, dephosphorylation이 일어나도 tone이 유지되는 형태가 보고되었다. 이것은 에너지를 거의 사용하지 않고 장기간의 장력을 유지하는데 매우 유용하다. 그러나 그 기전은 아직 잘 모른다. 이것은 조개들이 뚜껑을 매우 적은 에너지를 사용하여 닫고 있는 것을 연구하면서 시작되었다.
1) 근육(muscle)이란?
생명체인 동물은 먹이를 잡거나 먹기위해 이동하거나 움직여야 한다. 또한 몸 내부에서도 어떤 물질을 이동시키기 위해서는 기계적인 힘을 필요로 한다. 이 목적을 위해 섬모나 근육세포가 존재하며 이 구조들은 화학적 에너지를 기계적 에너지로 변환하는 역할을 한다. 인체에서 근육은 전체무게의 약 1/3을 차지하며, 화학적 에너지를 기계적 에너지로 변환하기위해 근육세포는 actin과 myosin이라는 필라멘트를 이용한다.
* 근육의 분류
근육은 크게 현미경을 통해볼 때 줄무늬(striation)가 있는 것과 없는 것으로 나뉜다. 줄무늬가 있는 근육은 크게 골격에 붙어있는 골격근과 심장근으로 나뉜다.
1) 횡문근(Striated Muscle) - skeletal & cardiac muscle
골격에 붙어있는 줄무늬가 있는 근육을 골격근이라고 한다. 골격근은 뼈과 뼈사이를 이어주기 때문에 세포가 매우 길어서 수십cm가 되기도 한다. 그러므로 발생과정에서 여러세포가 뭉쳐서 한 근육섬유를 형성하고, 한 근육섬유는 단일 세포막에 둘러쌓인 한 세포가 된다. 그러므로 한 근육섬유 세포는 매우 긴 방추형의 모양을 하고 있으며 핵이 여러 개가 존재한다. 그리고 세포들 접합부는 서로 전기적으로 연결시켜주는 gap junction이 존재하지 않아 독립된 단위로 활동전압이나 수축이 발생한다. 이와 같은 줄무늬가 있는 세포는 심장근에서도 발견된다. 골격근이 세포단위로 수축을 하므로 몇 개의 세포가 수축하는 가와 한개의 세포가 얼마나 수축하는 가가 힘을 조절한다. 그러나 심장은 단일구조처럼 동시에 수축해야 혈액을 원활히 수송할 수 있다. 그러므로 심장근육세포는 서로간에 gap junction이 잘 발달하여 한 세포의 흥분(활동전압)이 옆의 세포로 매우 쉽게 전파된다. 그러므로 한 세포만 수축하고 옆의 다른 세포는 수축하지 않는 현상은 심장에서 일어나지 않는다.
뇌의 motor area에서 발생한 신경이 척수의 anterior horn 의 motor neuron에 전도되고 여기서 발생한 신경은 다시 alpha motor nerver가 되어 근육으로 간다. 심장은 SA node에서 발생한 활동전압이 specialized tract을 통해 근육으로 전도된다.
2) 평활근(Smooth Muscle) - visceral organ: GI, ureter, vessels, GU tract, resp tract uterus, urinary bladder
평활근은 몸 내부의 각 장기를 구성하는 근육조직이다. 장력을 발생시키거나 어떤 물질을 이동시키는데는 빠른 속도를 필요로 하지 않고 에너지를 적게쓰는 근육이 필요하며 이것을 위해 actin과 myosin이 덜 규칙적으로 배열된 평활근이 장기를 구성한다. 우리몸의 위장관, 혈관, 기관지, 방광, 뇨관을 구성하며, 자궁도 평활근으로 구성된다. 평활근은 그 기능에 따라 다양하므로 실제 세포도 그 기능처럼 다양하다. 평활근은 신경 또는 호르몬에 의해서 조절을 받으며, 자발적으로 수축하기도 한다.
* 근육의 조절
근육은 수축하여 힘을 발생하는 것을 특징으로 한다. 그러므로 힘은 아무때나 발생하는 것이 아니고 필요한 경우에 힘이 발생하도록 조절 받아야 한다. 크게 다음과 다음과 같이 근육의 조절을 나누어서 생각할 수 있다.
1) 근원성 조절(myogenic) - spontaneous contraction - Heart, GI, Ureter
우리 몸에는 스스로 뛰는 조직이 많이 있으며 이런 경우에는 어떤 수의적인 조절을 받지 않고 근육자체가 스스로 움직이게 된다. 예를 들면, 심장은 스스로 박동하며, 위장관도 스스로 율동적으로 뛰고 있으며, 문정맥도 스스로 장력을 율동적으로 발생한다. 그러므로 이러한 조직을 자동능이 있다고 하며 외부의 자극이 없이 독자적으로 움직인다.
2) 신경성조절(nerve control) - SM
골격근은 생명체의 이동을 가능하게 하는 근육이다. 먹이를 향해 돌진하거나 싸우는데 이용되므로 뇌신경의 조절을 받는다. 그러므로 골격근은 스스로는 움직이지 않고 단지 신경에서 발생된 활동전압으로만 제어된다.
3) 액성조절(hormonal control)
모든 근육이 다 호르몬에 대한 영향을 받지만 그 중에서도 자궁과 같은 평활근은 호르몬에 매우 민감하다. 출산일이 다가오면 호르몬에 의해 매우 민감하게 반응하여 수축이 야기된다. 혈관의 경우에도 각 종 호르몬에 반응하여 혈압을 조절한다.
4) 기타
다른 외부의 자극이 근육을 움직이게 할 수도 있다. 어떤 장력성 자극(stretch)나 기타 불특정적 자극이 근육의 장력을 조절할 수도 있다.
근육의 일반적 수축형태
nerve ----+----- muscle
AP | contraction
synapse
분류 심장근 골격근 평활근
gap junction high density not various :less than heart
수축형태 동시에 같이 개별적으로 다양함
활동전압 200 ms 3-7 ms 다양함
2. 활동전압의 비교
1) 골격근
골격근은 신경에서 발생한 활동전압이 신경-근 접합부까지 전도되면 활동전압이 발생한다. 골격근 세포의 안정막전압은 약 -88 mV정도이며, 역치는 -55 mV정도이다. 신경말단에서 Ach이 분비되면 nicotinic Ach 수용체가 열리는데 이 통로는 비선택성 양이온통로로써 Na과 K을 잘 통과시킨다. 이통로의 역전전압은 약 -15 mV이다. 그러므로 골격근세포의 역치를 넘게되면 활동전압이 발생한다. 골격근세포의 활동전압은 해당 세포에서 다른 세포로 전도되지 않으므로 반듯이 모든 골격근세포는 개별적인 신경의 지배를 받아야한다.
골격근세포의 활동전압은 약 3-7 ms동안 지속되며, 세포막의 Na통로에 의해 저분극되어 무수신경의 전도와 같이 양방향으로 활동전압이 전도된다. 그러므로 긴 근육세포의 경우 동시에 활동전압이 발생하기위해 한 세포가 여러개의 synaptic bouton을 받는다.
활동전압의 종료는 크게 신경의 경우와 같이 첫째, Na통로의 자발적 비활성화 (h-gate 닫힘) 둘째, K 통로(두 종류이상)의 활성(gK의 증가)에 의해 유도된다. 셋째로 큰 Cl 전도도에의해 재분극된다. 안정막 상태에서의 Cl에 대한 투과도는 신경이나 평활근, 심장 세포의 경우 K 투과도의 0.5배 정도되지만 골격근의 경우에는 3-7 배 크다. Cl는 보통 수동적으로 분포하여 골격근세포의 경우 세포 내가 약10-15 mM정도로서 평형전압이 약 -88 mV된다. 그러므로 골격근세포의 경우에는 활동전압의 종료에 이 Cl 전류가 매우 크게 기여한다. 그러므로 myotonia 질환의 경우, Na 통로의 이상도 보고되지만, Cl 통로의 이상이 보고되고 있다. 이런 환자의 경우 빠른 재분극의 실패로 악수한 다음에 손을 놓지 못하던가 컵을 잡은 다음에 놓지 못하게 된다.
발생한 활동전압이 세포 내부로 빠르게 전도되기 위해 세포막이 actin과 myosin이 중첩되는 부위(AI junction)로 invagination되어 t-tubule을 형성한다. 이 t-tubule 양쪽에는 칼슘이 많이 들어있는 sarcoplasmic reticulum(SR)의 양쪽 말단이 근접해 있다. 이것을 terminal cisternae라고 하여 특징적인 triad구조를 이루고 있다. T-tubule에는 dihydropyridine(DHP)에 민감한 칼슘통로가 매우 많이 존재한다. 이 DHP receptor는 SR Ca release channel인 ryanodine receptor와 기계적 결합을 이루고 있다.
Malignant hyperthermia의 경우에는 흡입마취제(halothane, methoxyflurane, cyclropropan) 또는 muscle relaxtant(succinyl choline)에 의해 (some case: autosomal dominant) 39-42'C로 체온이 올라가는데 CPK 상승하고 myoglobulinemia, acidosis, hyperKalemia의 증세가 나타나는 질환이다. 이것은 ryanodine receptor를 통해 Ca이 계속 release 되기 때문이다. 이것은 reanodine receptor 억제제인 Dantrolene으로 치료하기도 한다.
*골격근세포의 이온통로:
1. Na channel in sarcolemmal membrane -AP의 rising
2. K channels in sarcolemmal membrane
- inward rectifier, delayed rectifier
3. Cl channels in sarcolemmal membrane - high conductance (1)
4. DHP sensitive Ca channel in T-tubule (2)
(1) Cl 투과도: 골격근세포의 Cl에 대한 투과도는 안정막전압때에 K에 대한 투과도 보다 3-7 배로 매우 크다. 그리고 평형전압은 -80 mV로 활종전압이 발생할 경우에 내향전류를 형성해 활동전압의 terminator역할을 한다. 그러므로 골격근에서는 활동전압의 repolarization을 빠르게 해 빠른 twitch반응을 보이게 하는데 일조한다. Myotonia의 한 종류는 이러한 Cl channel의 single channel conductance가 줄어서 발생한다.
참고: cardiac muscle, smooth muscle, nerve의 P(Cl/K) : less than 0.5
2) 심장근
심장의 경우에는 골격근과는 달리 매우 긴 활동전압이 발생하며 활동전압 동안에 칼슘 유입되고 이 유입된 칼슘이 수축에 매우 큰 영향을 준다. 그러므로 in vitro실험에서 외부 용액에 칼슘이 없는 경우에는 골격근의 경우 수 십분 동안 수축하지만 심장은 몇 번 밖에 수축하지 못한다. 이것은 골격근이 기계적으로 DHP receptor와 ryanodine receptor가 결합된 반면에 심장에서는 Ca-induced Ca release(CICR) 기전으로 수축하기 때문이다. 심장근의 경우에는 세포막에 존재하는 DHP-sensitive Ca통로를 통해 유입된 칼슘이 SR의 ryanodine-sensitive한 Ca channel을 열어 세포 내 칼슘농도를 올려 수축한다. 또한 매우 긴 활동전압 동안에 칼슘이 유입된다는 점도 골격근과 다르다.
심장근의 안정막전압은 골격근과 유사한 -90mV이며 활동전압은 약 200ms 동안 지속되어 활동전압 기간에 수축이 일어나므로 실질적으로 불응기가 매우 길다. 이것은 심장에서 summation이 안 일어나는 기전과 관계가 깊다. 또한 앞에 언급한 것처럼 gap junction이 발달해 low resitance path를 형성해 심장은 한 세포처럼 수축과 이완을 하게 된다.
심장의 활동전압은 골격근보다 매우 많은 종류의 이온통로들에 의해 발생하며 활동전압은 phase 0에서 4로 나누고 그것을 구성하는 전류는 아래와 같다.
phase I = INa
phase II = Ito
phase III = ICa, IK, Ito
phase IV = IK, IK1
phase V = IK1
심장근의 t-tubule은 골격근과는 달리 z-line근처에 나타나며 골격근과 달리 AI junction부위에 나타나지 않는 것은 수축에 필요한 시간을 늘리는데 그 이유가 있는 듯 하다. T-tubule에는 DHP 수용체 (Ca channel)가 많이 존재한다. 이 통로를 통해 들어간 칼슘은 SR의 ryanodyne receptor 를 통해 칼슘을 유리시킨다. 이것을 Ca-induced Ca release (CICR)이라고 한다.
3) 평활근
평활근의 안정막 전압은 -40 ~ -70 mV로 안정막 전압이 매우 높으며 Na 통로는 없거나 매우 적다. 그러므로 빠른 활동 전압은 보기가 어려우며, 일부 세포에서 칼슘에 의한 활동전압을 보이기도 한다. 위장관 세포나 문정맥세포, 기타 요관에서 일부 서파(slow wave)를 동반한 활동전압을 보이지만 많은 다른 평활근세포는 활동전압을 보이지 않는다. 서파란 매우느린 막전압의 규칙적 변동을 의미한다. 혈관 평활근의 경우에는 서파가 없이 안정막 전압만 보인다.
자발적인 활동전압의 유무에 따라 excitable 또는 inexcitable cell로 구분하기도 한다. 일반적으로 막전압과 발생한 장력과는 비례관계에 있으며, 발생한 활종전압의 빈도와 장력도 비례 관계에 있다.
그러나 막전압과 tone이 정확하게 일치하지는 않으며, 세포 내 칼슘 농도와도 정확하게 일치하지 않기도 해 매우 다양성을 보인다. 그러나 칼슘의 증가가 수축으로 이어지는 것은 명확한 듯 하다.
평활근은 액성조절을 많이 받으므로 ligand operated channels이 많이 존재하며 SR의 칼슘조절은 언급한 CICR기전 이외에, PLC(phospholipase C)를 통한 IP3에 의해 SR로부터 칼슘이 분비되는 기전이 있다. 이 것을 IICR(IP3-induced Ca release)이라고 하며 평활근의 장력 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 이 기전은 심장세포에도 있다.
4. 근육의 구조
1) 횡문근 구조
근육은 길게 종방방향으로 배열되어 있으므로 측면에서 발생한 힘에는 매우 약하다. 그러므로 이러한 파손을 방지하기 위해 여러겹의 막으로 싸여있다. 또한 이러한 근육을 싸고 있는 막은 탄력성 조직으로 근육에서 발생한 힘을 저장하는 역할을 하기도 한다. 크게 epimysium, perimysium, endomysium으로 나누며 근육의 끝부분에서 인대(tendon)을 형성하여 뼈에 붙는다.
골격근을 전자현미경으로 관찰하면, 특징적인 배열을 볼 수 있다. Actin과 Myosin의 규칙적인 배열에 의해 actin만 있는 I(isotropic) band, actin과 myosin이 있는 A(anisotropic) band로 나뉘며 I band 사이에 Z-disk가 있어서 F-actin과 결합하여 고정시킨다. 이것을 z-line이라고 한다. Myosin은 4개의 light chanin과 2개의 heavy chain으로 구성되며 콩나물 모양의 ATPase 기능을 갖는 S1 subunit가 있다. Myosin의 heavy chain은 두개가 서로 alpha helix를 이루며 여러개의 alpha helix가 모여 thick filament를 이룬다. 콩나물모양의 myosin head는 나선형으로 돌아가며 9개의 head가 돌면 한바뀌를 돌게 된다. Myosin head는 actin과 결합하는 능력이 있으며 actin이 있으면 ATP를 분해하게 된다. Myosin은 titin이나 nebulin에 의해 규칙적인 형태를 유지한다.
Myosin head를 crossbrdige라고 하며 이 head 부분이 수축시 뒤틀리면서 힘을 발생하게 되며 thick filament에서 thin filament인 actin에 붙게되는 것은 S2 subunit부분이 휘면서 붙게된다. Thin filament는 F-actin 두개가 alpha helix를 형성하며 여기에 나선형의 이어진 myosin head의 binding site를 갖고 있다. 이 binding site는 칼슘이 없는 경우에는 tropomyosin의 긴 매우 얇은 filament가 가리고 있어서 myosin head가 붙는 것을 방해한다. 또한 이 tropomyosin을 따라서 troponin이 분어 있다. 칼슘이 troponin에 붙으면 지렛대처럼 tropomyosin이 이동해 myosin head가 붙는 site가 노출되어 crossbridge 가 일어나게 된다. Troponin은 TnI, TnC, TnT 의 세 개의 unit로 구성되며 각 각, myosin head의 ATPase 억제, 칼슘 결합, tropomyosin 결합에 기여한다.
1) Fascicles : perimysium, endomysium,
2) Muscle fibers
myofibrils
sarcoplasmic reticulum
3) Myofibrils
sarcomere - Z line
4) Filaments
Thick filaments - myosin, titin
Thin filaments - actin, tropomyosin, troponin
기타 - nebulin, alpha-actinin
5) Banding pattern
I(isotropic) & A(anisotropic) bands
H zone, M line
6) Tubules
Transverse(T) tubule - voltage-sensitive dihydropyridine(DHP) receptor
SR - terminal cisternae(TC)
foot process, ryanodine receptors
* triad structure
2 terminal cisternae + T-tubule
Cardiac : T-tubule in Z-line
SM : T-tubule in A-I zoint
2) 평활근 구조
평활근은 방추형이며 한 개의 핵을 갖고 있다. 규칙적으로 배열된 actin과 myosin구조는 보이지 않지만 actin과 myosin은 존재하며 연구에 의하면 종축에 일치된 방사형의 actin 배열을 볼 수 있다. Actin은 세포막에 부착되며 일부는 세포내부에서 alpha-actinin과 결합해 dense body를 만들어 힘의 축이 되기도 한다. myosin은 골격근처럼 규칙적으로 배열되어 있지 않다. 골격근 처럼 myosin head에 의한 crossbridge가 있는 지는 알려 지지않았으며 phospholylation 이 되면 crossbrdige가 형성되는 것으로 알려져 있다. 이것은 myosin light chain을 인산화 시키는 Myosin Light Chain Kinase(MLCK)에 의해 이루어 진다.
1) fibers
no T-tubule
elongated, thin
2) Filaments - no sarcomere
dense body (a-actinin)
3) proteins - lack troponin
5. Excitation-contraction coupling in skeletal muscle
골격근의 흥분-수축연결은 신경에 의해 발생한 motor end plate의 국소전압이 역치를 넘는 경우에 발생한다. 골격근에 발생한 활동전압은 무수신경의 전도처럼 전파되어 T-tubule을 따라 세포 내부로 전도된다. 이로인해 DHP-sensitive Ca channel의 저분극이 발생하고 이것은 SR의 ryanodine receptor를 열어 세포 내 칼슘농도를 올린다. 증가된 칼슘은 troponin에 붙어 tropomyosin을 이동시켜 actin의 myosin binding site를 노출시키고 여기에 ADP/Pi가 붙어 있는 myosin head가 붙게 된다. ATP가 있다면 ADP/Pi가 떨어지면서 myosin head가 회전하면서 장력을 발생시키며 ATP가 붙으면서 칼슘이 있는 동안에도 actin으로 부터 떨어진다. 증가된 칼슘과 ATP가 충분하면 이러한 cycle이 반복하여 돈다. ATP가 부족한 상태에서 칼슘이 올라가 있으면 myosin head는 actin과 부착한 상태로 존재한다. 사후경직(Rigor Motis)도 이런 것으로 설명한다.
아래에 순서적으로 요약하였다.
1) AP in muscle fibers by Ach (AP in nerve)
2) Depolarization of T-tubule
3) Release of Ca2+ from the TC
4) Activation of muscle proteins
5) Generation of tension
6) Relaxation of muscle
6. Excitation-contraction coupling in cardiac muscle
골격근과 기본 기전은 같다. 그러나 긴 활동전압 때 T-tubule의 긴 저분극이 생기고 이 때 칼슘의 유입으로 CICR이 발생한다. 증가된 칼슘이 수축하는 기전은 골격근과 같다. 증가된 칼슘은 세포막, SR의 칼슘펌프와 Na/Ca exchange에 의해 제거된다.
1) AP in muscle fibers by gap junction (by SA node)
2) Depolarization of T-tubule
3) Influx of Ca2+ into cytoplasm via DHP receptor (Ca channel)
4) Release of Ca2+ from the TC (CICR)
5) Activation of muscle proteins
6) Generation of tension
7) Relaxation of muscle
7. Excitation-contraction coupling in smooth muscle
증가된 칼슘은 세포 내 칼슘에 붙는 단백질인 calmoulin과 결합한다. 결합한 Ca-Calmodulin은 불활성화 된 MLCK를 활성화 시킨다. MLCK는 myosin light chain을 인산화 시킨다. 인산화된 myosin light chain은 actin과 phosphorylated crossbridge를 형성하여 힘을 발생시킨다.
세포내 칼슘을 증가시키는 요인은 다음과 같다.
1) stimulation by neurotransmitter
ligand-operated Ca channel
intracellular Ca stores
2) voltage-operated Ca channel
3) Release from SR
CICR (Calcium-induced Ca release)
IICR (IP3-induced Ca release)
8. Sliding-Filaments theory in striated muscle
앞에서 기술한 기전으로 골격근의 수축이 발생하며 매우 많은 수의 myosin crossbridge가 발생한다. 이것은 마치 myosin이 actin속으로 빨려들어가는 것 같으며 노젖는 것과 유사하다. 이것을 sliding filaments theory라고 하며 아래의 순서에 의해 발생한다.
1) Ca-binding to troponin
2) conformational change of troponin
3) transposition of tropomyosin : exposure of myosin binding sites on the actin
4) binding of myosin to actin: cross bridge formation
5) bending of cross bridge with ATP hydrolysis : generate tension
6) detachment of the cross bridge with new ATP
7) another cycle
9. Contraction in smooth muscle
앞에서 기술한 것을 정리하면 아래와 같다.
1) Ca influx
2) Ca-Calmodulin complex
3) MLCK phosphorylation
4) myosin phosphorylation
5) phosphorylated crossbridge
10. Latch-bridges, Catch bridges
평활근에서 세포내 칼슘이 감소하고, dephosphorylation이 일어나도 tone이 유지되는 형태가 보고되었다. 이것은 에너지를 거의 사용하지 않고 장기간의 장력을 유지하는데 매우 유용하다. 그러나 그 기전은 아직 잘 모른다. 이것은 조개들이 뚜껑을 매우 적은 에너지를 사용하여 닫고 있는 것을 연구하면서 시작되었다.
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