의정부 성당은 의정부교구 주교좌 본당으로 1945년 12월 덕정리 본당을 이전하며 의정부 본당으로 명칭을 변경하여 설립되었고, 1980년 의정부 4동(현 의정부 1동) 본당을 분리하면서 의정부 2동 본당으로 명칭이 변경되었다. 2004년 6월 24일 서울대교구에서 의정부교구가 분리 · 신설되면서 주교좌 의정부 본당으로 명칭을 다시 변경하였다. 주보는 하자 없으신 성모 성심이다.
1945년에 덕정리 본당의 김피득(金彼得) 베드로 신부는 성당을 매각하고 경기도 양주군 의정부읍 의정부리로 성당을 이전하여 현재 위치의 대지 1,625평을 매입하는 한편, 25평의 한옥 1동을 매입 · 수리하여 임시 성당과 사제관으로 사용하였고 본당의 명칭을 의정부 본당으로 바꾸었다.
1951년 11월 박지환(朴址煥) 요한 신부가 2대 주임으로 임명되었으나 1.4 후퇴로 인해 부임하지 못하였고, 1953년 이계광(李啓光) 요한 신부가 3대 주임으로 부임하게 되었다. 이계광 신부는 성당으로 쓰던 한옥이 불에 탔기 때문에 반파된 창고 건물을 복구하여 임시 성당과 사제관으로 사용하였으며, 미군 로제스키 군종 신부의 도움으로 1953년 11월 68평 규모의 현 사적지 성당을 완공하였다. 이어 미군 1군단의 도움으로 1954년 3월 유치원 건물 49평을 완공하였고, 1955년에 사제관 27평, 1957년에 성모병원 80평을 잇달아 건립하였다. 1955년 말에 신자수가 1,000여 명에 달하면서 본당 운영도 자립체제를 갖추게 되었고, 1959년 2월에 동두천 공소가 분리되었다.
4대 주임 김덕명(金德明) 요셉 신부는 1968년 2월에 본당 내에 ‘신우 신용 협동조합’을 발족하여 본당 재정과 신자들의 생활 개선을 모색하였다. 5대 김창석(金昌錫) 신부는 신자 교육 및 홍보 수단으로 1969년 6월 본당 월보를 창간하였고, 6대 주임 최서식(崔瑞植) 라우렌시오 신부는 부임 직후 노후화된 담장, 사제관, 수녀원, 정문 등을 보수하고 이어 1974년에 성당 바닥을 개조하였으며(부속 건물 71평 완공), 1976년 8월에 주일학교 교사 53평을 완공하였다. 최서식 신부는 1976년 본당 부속 성모병원을 가톨릭대학 의학부 부속 병원으로 등록시켜 경기도 북부지역의 유일한 종합병원이자 최대 규모의 병원으로 발전시키기도 하였다.
7대 주임 이사응(李思應) 안토니오 신부는 1979년 성당 보수 공사에 착수하여 성당 및 부속 건물을 전면 보수하였고, 1980년 9월 의정부 4동(현 의정부 1동) 본당을 분리하면서 의정부 본당은 의정부 2동 본당으로 명칭이 바뀌었다. 또 그동안 의정부 본당에서 운영하던 성모병원은 신자 증가와 병원 확장 등으로 인해 이때부터 독립된 경영에 들어가게 되었다.