항TNF (tumor necrosis factor, 종양괴사인자) 치료제

[파란별]

항TNF (tumor necrosis factor, 종양괴사인자) 치료제

류마티스관절염은 만성 염증성 관절염으로 손과 발의 관절통과 조조강직(아침에 일어났을 때 뻣뻣한 느낌)의 증상으로 나타난다. 류마티스관절염은 병인에 보다 나은 이해가 되기전까지는 완치를 기대할 수 없으므로 염증을 잘 조절하는 것이 중요하다. 이를 위해서는 조기에 진단하여 항류마티스제제(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)를 사용하여 염증을 잘 조절하면 관절의 손상, 관절기능의 소실, 사망률을 감소시킬 수 있다.

근자에 관절염 초기에 항류마티스제제를 사용하고, 항류마티스제제를 병용해서 사용하여 치료효과를 향상시킨 것은 사실이나, 여전히 상당 수의 환자에서 염증이 충분히 조절되지 않고 지속적으로 진행된다.

최근 3-4년전부터 국내에서도 기존의 항류마티스제제에 충분한 치료가 되지 않는 환자에서 항TNF 치료제(Etanercept, Infliximab, Adalimumab)가 사용되어 치료의 발전이 있었다. 우선 대표적인 환자의 예를 살펴보고 항TNF 치료제에 대해서 알아보겠다.

1. 증례

	49세 여자가 3개월 전부터 관절 증상이 악화되어 내원하였다. 환자는 2년전에 류마티스관절염으로 진단받고 치료를 받았으며, 다소 증상의 호전이 있어 자의로 치료를 중단하였다가 다시 증상이 악화되었다. 내원 당시에 조조강직은 하루내내, 압통관절은 40개, 부종관절은 28개 있었다. 류마티스인자 60 U/ml, 적혈구 침강속도(ESR) 78 mm/hr, C반응 단백(CRP) 91.3 mg/L이었으며, 손 방사선에서 양측 손목관절의 관절강 감소 및 우측 2번째 손가락의 미란(그림)이 관찰되었다. 그림. 손 방사선 (출처 : 아주대학병원 류마티스내과학교실) 류마티스인자 양성의 미란성 류마티스관절염으로 진단하고 Methotrexate를 7.5mg/w에서 15 mg/w로 증량하며 치료하였으나 관절증상이 호전되지 않아서 Leflunomide를 10mg/d에서 20mg/d로 증량하며 추가하였으나 관절증상의 충분히 호전되지 않았다. 항TNF 치료제를 사용하기로 하고 결핵의 병력 및 PPD(Purified Protein Derivatives) 피부반응 검사를 시행하여 현성 및 잠복결핵을 배제한 후에 항TNF 치료제를 사용하여 관절증상이 매우 호전되었다. 그 후 1년간 항TNF 치료제를 사용하며 관절증상은 많이 호전되었으나, 최근 발열을 주소로 입원하여 폐렴으로 진단받고 치료 후 환자가 더 이상의 항TNF 제제 사용을 원하지 않아 다시 Methotrexate와 Leflunomide로 관절증상을 조절하였다. 그러나, 3개월 후 환자의 관절증상이 다시 악화되어 항TNF 치료제가 감염의 위험성은 있지만 관절염의 조절을 위해 필요함을 설명하고 환자가 동의하여 다시 항TNF 치료제를 사용하며 관절증상을 잘 조절하고 있다.

2. 항TNF 치료제

류마티스관절염에서 여러 염증성 싸이토카인 중에서 가장 중요한 역할을 하는 것이TNF (tumor necrosis factor, 종양괴사인자)-α이다. 류마티스관절염의 관절에 TNF-α가 고용량으로 존재하며, 시험관내 연구에서 TNF-α가 관절활막에서 여러 다양한 싸이토카인의 생성을 유도하고, 류마티스관절염 동물모델에서 TNF 억제제가 치료에 효과가 있어 류마티스관절염의 치료제로 개발되게 되었다.

항TNF 치료제는 1998년에 미국에서 처음으로 류마티스관절염 치료제로 인가를 받았으며, 국내에서는 2004년부터 사용되기 시작하였다. 현재 항TNF 치료제는 Etanercept (수용성 TNF 수용체를 인간 IgG1의 Fc 부위에 결합시킨 재조합 단백질), Infliximab (TNF-α에 대한 키메릭 단클론성 항체) 그리고 Adalimumab (TNF-α에 대한 인간화 단클론성 항체) 3가지가 국내에서 사용이 가능하다. 투여 방법은 Etanercept은 일주일에 두번 피하로 자가 주사하며, Adalimumab는 2주에 한번 피하로 자가 주사한다. Infliximab는 3mg/kg의 용량을 생리식염수 250cc에 섞어서 2시간이상 서서히 정맥주사를 하는데, 처음에는 0, 2, 6주에, 그 이후로는 매 8주 간격으로 정맥주사를 한다.

항TNF 치료제는 처음에는 Methotrexate 치료에 반응이 없는 환자에서 치료효과가 있음이 밝혀졌다. 이후에 초기 류마티스관절염 환자에서 Methotrexate와 비교 했을 때 동등 이상의 효과가 있었으며, 동등한 치료 반응을 보인 환자에서도 항TNF 치료제를 사용한 환자에서 관절의 파괴가 더욱 지연됨이 확인되었다. 세가지 제제의 효과에 대한 1:1의 비교연구는 없으며, 효과와 부작용에는 크게 차이가 없는 것으로 알려져 있으므로 항TNF 치료제의 선택은 환자의 투여방법의 선호도에 따라 결정이 될 수 있다. 항TNF 치료제를 사용할 때도 단독으로 사용하는 것보다는 Methotrexate와 병행해서 사용하는 것이 치료효과를 높이는 것으로 알려져 있다.  특히 Infliximab는 Methotrexate와 병용할 때 항키메릭항체의 생성이 감소되고 치료효과를 높일 수 있어 병용하는 것이 원칙이다.

항TNF 치료제의 가장 중요한 부작용은 감염을 증가시키는 것이므로 이에 대한 주의가 필요하다. 특히 우리나라는 결핵이 중등도로 호발하는 지역이므로 항TNF 치료제 사용 전에 결핵에 대한 평가를 해야 하며, 잠재성 결핵이 있는 경우는 예방적인 항결핵제 치료를 하면서 시작하여야 하고, 현증 결핵이 있는 경우에는 투여해서는 안된다. 가장 흔한 부작용은 주사부위의 이상 반응이고, 그 외에 흔하지는 않으나 심각한 부작용으로는 심부전이나 다발성 경화증을 악화시킬 수 있으며, 안구신경염, 간질성 폐질환, 재생불량성 빈혈, 간독성 등이 생길 수 있다.

항TNF 치료제가 류마티스관절염의 치료에 획기적인 발전을 가져온 것은 사실이나, 일부의 류마티스관절염 환자에서 치료에 효과를 보이지 않는 것이 문제이며, 특히 우리나라에서는 비싼 가격 때문에 보험기준이 매우 까다로워서 많은 환자들이 혜택을 보지 못하는 것은 아쉬운 일이다.

3. 결론

	항TNF 치료제가 강력한 면역억제에 의한 감염의 위험성과 높은 치료가 가격 등의 보다 광범위하게 사용되는 데 제약이 되고 있으나 류마티스관절염 환자를 잘 선별하여 사용한다면 류마티스관절염을 보다 잘 조절할 수 있을 것이다.

4. 참고문헌

1. O’Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2591-602
2. Scott DL, Kingsley GH. Tumer necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2006;355:704-12
3. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies.; Systemic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.
4. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systemic review: Comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148:124-34.