Immune-Mediated Hemolytic Anemia 면액 매개성 용혈성 빈혈
항체가 적혈구 표면에 부착됨으로 인해 발생되는 가속화된 적혈구의 파괴이다. 항체피복(antibody coated) 적혈구는 혈관 외 포식작용 또는 혈관 내 용혈이라는 이 두가지의 기전 중 하나에 의해 파괴된다.
혈관 외 포식작용은 IMHA에서 가장 흔한 형태이다. 포식작용은 주로 비장과 간에서 일어난다. 전형적으로 IgG 피복 적혈구는 비장에 의해서 제거되며, IgM 피복적혈구는 간에 의해 포획된다. 초기에 간에 포획된 적혈구는 유리되어 질 수 있고 결과적으로 비장에 의해 제거된다.
혈관 내 용혈은 항체 유도성 보체작용의 결과이다. IMHA의 이 부류는 일반적으로 IgM 항체 또는 IgG의 매우 높은 농도와 관련된다.
IMHA는 적혈구 표면항원에 대한 직접적인 항체 분자에 의한 특징적인 과민증 제 2형(세포독성)면역반응에 의해 발생된다.
항체는 불변의 내인성 적혈구 막항원(원발성 자가면역용혈성 빈혈) 또는 외인성 항원(속발성 IMHA)에 대해 직접적으로 작용한다.
IMHA의 특이적인 병인론은 보통 인지되지 않는다. 때때로 임상가는 임상적이고 혈액학적 증상의 발현과 약물을 관련지을 수 있다. 대부분의 IMHA의 경우 적혈구 막의 항원과 이들 항원에 대한 항체의 자세한 연구가 이루어지지 전까지 특발성으로 분류되어 진다
개에서의 가계적 소인은 잠재적으로 내재되는 유전적 분포의 선호가 있음을 암시한다. 개의 모든 품종이 감수성이 있으나, 푸들, 올드 잉글리쉬 쉽독, 아이리쉬 세터, 코커스패니얼 등에서 더욱 빈번하게 발생한다.
2~8년령 사이의 개에서 주로 이 질환에 영향을 받으며 암컷이 수컷보다 3~4배 더 다발한다.
대략적으로 고양이에서 IMHA의 1/2~3/4은 고양이 백혈병 바이러스에 의한 것이 많다. 다른 IMHA와 관련된 질환으로는 헤모바테넬라증과 림프종이 포함된다.
임상증상:
- 추위에 민감하며, 식욕부진, 불안감, 약화, 우울증 등의 증상소견을 보일 수 있다.
- 이식증, 구토, 설사증상소견에 의한 위장관 장애가 관찰될 수 있다
- 황달을 동반하기도 한다
- 창백한 점막, 빈맥, 빈호흡 및 혈액점도의 감소로 인한 수축기 심작음이 청진될 수 있으며, 만약 혈관 외 용혈이 적혈구 파괴가 일어나는 지배적 기전이라면 간비대와 비장비대가 있을 수 있다. 또한 적혈구의 파괴가 혈관 내 용혈에 의한 것이라면 황달 및 열이 관찰된다. 말초 림프선종의 증상소견도 관찰될 수 있
- 구형의 구상적혈구(중심부의 창백이 없는 작은 구형의 적혈구)의 존재는 거의 IMHA의 질병 특이적 증상소견이다
- 전혈구의 계산은 빈번히 절대호중구의 증가와 핵좌방이동이 특징적인 백혈구증가증을 증명한다. 총 백혈구수는 4000의 후골수세포를 동반한 60,000/Ul만큼 많은 수가 관찰된다.
- 혈장 피브리노겐 농도는 증가한다
- 용혈이 환자의 혈액 검체에 존재한다면 혈관 내 용혈을 고려한다. 그러나 조심스럽게 지방혈증 유발성 또는 표본기술 유발성 실험관내 용혈을 배제시킨다.
- 혈청 생화학검사시 유산탈수효소(lactic dehydrogenase)활성이 증가, 아스팔테이트 아미노전이효소(alaine and aspartate aminotrasfernase)와 알칼리 인산분해효소(alkaline phosphatase)활성이 증가될 수 있다.
- 확장성 혈관 외 용혈과 혈관 내 용혈에서 고빌리루빈혈증이 존재하지만 임상가는 아마도 황달의 존재에 기초하여 이 사실을 인지할 수 있을 것이다.
요분석
- 헤모글로불린뇨 또는 빌리루빈뇨의 존재를 알 수 있는 유요한 검사.
- 고양이에서 빌리루빈뇨의 어떠한 양이라도 존재한다면 이것은 비정상이라고 봐야 한다
- 과도한 단백질뇨는 순환 적혈구의 혈관 내 용해와 관련한 면역복합체 침착으로 인해 발생한 사구체의 손상을 암시할 수 있다.
- 실린더 뇨(과도한 수의 캐스트가 뇨에 존재)세뇨관의 손상을 의미한다. 만약 과도한 수의 캐스트와 염증세포가 보여지는 활동적인 요침사가 존재한다면 충분한 액체의 섭취를 통해서 적절한 혈류가 손상된 신장으로 흐르도록 하는 것이 매우 중요하다
현미경검사
현미경 슬라이드 상에 항응고처리된 전혈을 한 방울 놓고 생리식염수 1방울과 혈액을 섞는다. 첨가된 생리식염수 한방울은 혈장 단백질 농도를 절반으로 감소시켜 연전(rouleau)형성을 막는다. 항체 농도의 절반으로 감소시키는 것은 일반적으로 적혈구의 응집을 막을 만큼 주요하게 항체의 농도가 감소되지 못한다. 만약 충분한 항체분자가 존재할 경우 응집이 관찰된다.
수혈하기 전에 키운즈검사를 위해 혈액을 충분하게 뽑아 논다.
- 키움즈 시약은 품종 특이적이다. 이 시약은 보통 IgG, IgM, C3b을 인식한다. C3b는 보체 연쇄증폭반응(complement cascade)의 3번째 성분으로부터 적혈구 표면상에 침착된 막 결합 단백질-분리 생성물이다. 적혈구 표면에 결합된 항체 또는 보체는 이들 분자가 품종특이성 시약과 직접적으로 교차 결합됨에 의해 탐지된다.
- 거짓: 양성검사가 해석에서 거짓 양성과 거짓 음성결과의 원인에 대해 이해해야 한다.
- 이전에 적혈구 수혈을 받은 경력이 있는 환자
- 거짓- 음성결과는 다음과 같은 이유로 나타난다
l 서투른 실험실 기술
l 크움즈 검사에서 탐지가 가능한 적혈구 막 항체의 불충분
양성 크움즈검사에서 결과가 없는 경우, 임상가는 내재하는 감염, 적혈구 효소부족이 배제된 때에만 면역매개성 용혈성 빈혈의 진단을 내리는 판단을 내리도록 한다.
치료
l Glucocorticostroids: 포식성 세포상의 Fc 수용체를 감소시키기 위해 글루코코티스테로이드를 처방한다
l 비경구적으로 투여되는 덱사메타손(0.1~0.2mg/kg q12h PO)을 계속적으로 관리 유지목적으로 사용하며 보통 3~6개월 동안 필요로 한다
l 글루코코티스테로이드의 사용으로 유발되는 위장관 궤양의 치료를 위해서 CIMETIDINE 5~10mg/kg q6~12h IV OR PO)이나 또는 위산억제제 투여
l Danazol(다나졸)요법: 다나졸은 합성 안드로겐이다. 이것은 뇌하수체 성선자극호르몬의 분비를 억제함으로써 뇌하수체-난소축을 억제한다. 또한 포식성 세포에 있는 Fc 수용체를 감소 시킨다 이 약물은 값이 비싸며 간 효소상승과 관련된다. 임상가는 당뇨병 환자에서 인슐린 요구량이 증가될 수 있다는 것과 다나졸이 간에서의 전응고 인자합성을 감소시키기 때문에 와파린의 항응고 작용을 증강시킬 수 있다는 것에 대해 인지하고 있어야 한다
- Cyclosphosphamide 싸이클로포스파마이드:
l 항적혈구 항체 형성을 막기 위해 사이클로포스파타마이드의 사용을 고려한다. 글루코코르티스테로이드의 사용을 통해 어느 정도 막을 수 있으나, 혈액의 직접 자가 응집을 보이는 환자나 또는 혈관 내 적혈구 용해를 나타내는 환자에서는 Cytoxan, Bristol-myers)와 같은 더욱 강력한 체액성 면역억압약물을 글루코코르티코스테로이드와 다나졸과ㅏ 함께 사용하는 것을 추천한다
l Cyclophosphamide는 말초 혈소판수를 감소시킬 수 있어 잠재적으로 출혈소질(breeding diathesis)을 발생시킬 수 있다. 만약 혈소판수가 30,000/ul이하로 떨어질 경우 사용을 금해야 한다. 또한 구토나 설사를 현증으로 하는 심각한 위장관 장애가 있는 환자에서는 cyclophosphamide가 위장관계의 상피화를 억제시키고 출혈의 소인을 만들 수 있기 때문에 처방하지 않도록 해야 한다.
l 100~200mg/2m의 용법으로 일회성 IV 용랑
l 개-매일 50mg/2M
l 고양이 매일 200MG/q2자
l Cyclophosphamide는 비록 림프구와 면역기능에 대해 가장 큰 영향을 미치지만 망상적혈구증가증(reticulocytosis)을 억압할 수 있으며, 혈소판감소증을 일으킬 수 있다. 만약 망상적혈구증가증이나 심각한 혈소판 감소증이 진행될 경우 cyclophosphamide요법을 지속시키지 않는다. 이는 비재생성 면역 매개성 용혈성 빈혈을 가진 환자에서 존재하는 치료용법의 딜레마이다.
- Cyclosporine 사이클로스포린: 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 고리형 펩타이드로 IMHA 관리에 성공적으로 사용되어 왔다. 이 약물의 면역억압작용은 인터루킨 -2와 다른 T-림프구 사이토키카인의 합성을 억제함으로써 이루어진다. 작용기전은 선택적인 사이토가인 유전자 전사 억제가 포함되며, 이러한 선택적 억제는 자연적이고 특이적 면역계와 상호작용을 통해 보조 T 세포(Helper T cells)을 막아 염증의 감소와 특이적 면역반응 제거를 야기시킨다. 자가면역과 면역매개성 질환에서 이 작용은 조직파괴의 감소를 유도할 수 있다. 사이클로스포린이 조직 이식에 급격한 변화를 가져옴에도 불구하고 이것의 자가면역과 면역매개성 질환에 대한 효능은 아직 많은 부분이 알려지지 않는다. IMHA의 치료는 사이클로스포린과 글루코코르티코이드를 병용하여 사용한다
- 사이클로 스포린(10mg/kg q24h PO)을 5일 연속적으로 투여하고 치료없이 2일을 지내는 식으로 투여한다. 첫 주가 지난 후 용량을 감소시키고 5mg/kg q24h PO 동일한 치료계획으로 투여한다.
- 면역억제제 PDS, AZATHIOPRINE, CYCLOSPORIN
- 혈전방지제를 위한 ASPIRIN, CLOPIDOGREL
- 간보호제 및 위보호제: SILYMARIN, MISOPROSTOL, FAMOTIDINE
- 조직관류를 위한 수액처치
수혈(Blood transfusion): 수혈은 용혈위기를 가속화 시킬 수 있기 때문에 필요시에만 투여한다. 수혈이 필요할 경우에는 교차적합시험(cross-match)이 된 혈액을 사용한다. 부가적으로 수혈에 대한 잠재적인 항체반응을 감소시키기 위해 cyclophosphamide투여를 고려한다. 만약 두 번째 수혈이 필요하고 7일 이상이 경과하였다면 이전에 실시된 수혈에 대한 일차 면역반응이 야기되었을 수 있으므로 혈액의 교차적합시험을 재평가하는 것이 필수적이다.
예후:
심각한 간질환 또는 신질환의 존재와 IMHA가 면역매개 혈소판감소증과 또는 전신 루푸스홍반증과 관련될 시에 예의 주시된다. 혈관 내 용혈과 직접응집을 보이는 환자는 가장 나쁜 예후와 높은 사망률을 보인다. 치사율은 적절한 임상적 관리를 함에도 불구하고 환자 중 대략적으로 30~40%의 치사율을 보인다. 치료를 실시했음에도 혈관 내 응고, 급성혈전색전증, 패혈증, 신부전, 지속적 용혈과 같은 합병증이 나타날 수 있다.