알츠하이머의 주요 원인으로 여겨지는 아밀로이드 베타(amyloid beta) 단백질을 제거하기 위하여 지금까지 개발된 항체들은 모두 아밀로이드 플라크(plaque)의 축적을 막는 효과는 있지만 이미 축적되어 있는 플라크를 제거하는 효과는 나타내지 못했다고 한다. 그러나 ‘Neuron’ 최신호에 발표된 이번 연구결과에서는 새롭게 개발된 항체 약물이 이미 축적되어 있는 아밀로이드 플라크도 제거할 수 있는 것으로 나타났다. 논문의 제 1 저자인 일라이 릴리의 Ronald DeMattos 박사는 “이번 연구는 알츠하이머 치료 항체 개발에서 중요한 적용점을 제시하고 있다”고 설명했다.
노인의 정신기능 장애를 특징적으로 나타내는 알츠하이머는 치매(dementia)의 가장 흔한 형태이다. WHO의 보고에 따르면, 전세계 60대 이상 노인의 10명 중 1명 꼴로 알츠하이머병을 앓고 있으며, 3명 질환자 중 한 명만이 치료를 받고 있다. 미국에서만 약 500만 명이 알츠하이머로 고생하고 있다고 한다. 미국 알츠하이머 재단은 고령화와 효과적인 치료법의 부재로서 2050년에는 미국에서 1600만 명, 전세계적으로 1억 600만 명에게 알츠하이머가 발생할 것으로 예상하고 있다.
알츠하이머의 주요 특징 중 하나는 신경세포에 아밀로이드 베타의 축적에 의한 아밀로이드 플라크라 불리는 응집물이다. 아밀로이드 베타는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein: APP)이라는 단백질에서 유래하며, BACE1(beta-site amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme)이라는 단백질이 APP를 잘라서 아밀로이드 베타를 생성시킨다. 정상적으로는 아밀로이드 베타가 뇌에서 사라져야 하지만 알츠하이머 환자들의 뇌에서는 지속되면서 신경세포에 독성을 나타내서 알츠하이머 발생에 영향을 끼친다고 한다. 최근의 문헌에서 처음으로 기억력 손실이 발생하거나, 알츠하이머로 진단되기 10년 전부터 환자들의 뇌에는 플라크의 축적이 발생하고 있다고 한다. 또한 플라크 축적은 이미 최대 수치에 가까운 것으로 보고되고 있다.
항체는 감염과 질병에 대항하기 위하여 면역계에서 생산하는 대형 단백질이다. 이들은 Y자 형태의 단백질의 끝부분에 작은 펩타이드 고리(loop)가 얹은 형태로 구성되어 있다. 이들 고리가 바이러스나 세균과 같은 인체에 침입한 병원체들에 결합한다. 항체가 표적에 결합하게 되면 면역계가 이들 침입자들을 파괴하는 세포들을 출동시키게 된다. 때문에 제대로 된 항체를 찾는 것이 환자들이 죽을지 살게 될지를 결정하게 해 준다.
알츠하이머에 대한 면역요법으로 아밀로이드 베타의 수용성 펩타이드나 불용성 축적물을 표적으로 삼아서 제거하는 항체가 큰 관심을 모으고 있다. 때문에 많은 연구자들이 수용성 및 불용성 아밀로이드 베타에 결합하는 항체를 제조하여 시험하였다. 이들 항체들은 플라크가 발생하는 마우스 모델에서 축적을 예방하는 효과는 있었지만, 이미 플라크가 축적된 어느 정도의 나이를 먹은 마우스들에게는 효과를 내지 못했으며, 때때로 위중한 부작용도 유발시켰다.
DeMattos 박사의 연구팀은 기존 항체들이 이미 축적된 플라크를 제거하지 못하는 이유가 뇌에 유입된 후에 수용성 아밀로이드 베타에 의하여 포화됨으로써 의도한 표적에 결합할 수 없어서라고 생각하였다. 이 가설을 시험하기 위하여 연구팀은 불용성 축적물만을 선택적으로 표적으로 삼는 Aβp3-42라는 항체를 개발하였다. 이들 특이적 항체는 혈관-뇌 장벽을 투과하여 마우스 모델의 뇌에 이미 축적된 아밀로이드 플라크에 결합하여 제거시켰으며 미세출혈의 부작용도 일으키지 않았다고 한다. 이와 달리 대조군의 수용성 및 비수용성 아밀로이드 베타에 모두 결합하는 3D6 항체는 기존에 존재하는 플라크를 효율적으로 제거하지도 못하고 미세출혈을 유발시켰다. DeMattos 박사는 “이번 데이터는 불용성 아밀로이드 베타에만 결합하는 항체가 부작용 없이 플라크를 제거하는데 효과적임을 제시하고 있다”고 설명했다.
연구팀은 이번 결과가 자신들이 생각했던 가설에 부합한다고 믿고 있다. DeMattos 박사는 “불용성 플라크에만 집중하는 방식이 이미 축적된 플라크를 효과적으로 제거하기 위한 기반이 되고 있다. 더하여 이들 결과는 항체 결합을 늘리거나 또는 표적 집중을 높이는 방식이 플라크 제거에 효과적임을 가리키고 있다”고 설명했다. 또한 이번 결과는 알츠하이머 항체 약물인 bapineuzumab의 최근 2건의 임상 3상 시험에서 위약과 비교하여 뛰어난 효과가 확인되지 않은 이유도 설명해주고 있다. Bapineuzumab은 수용성 및 비수용성 아밀로이드 베타에 모두 결합한다고 한다.
그림 설명: 1. Aβp3-42 항체의 플라크 제거 효과, 2. 마우스 모델에서 Aβp3-42 항체의 표적 집중 효과, 3. 항체 작용 방식 설명
Journal Reference: Ronald B. DeMattos, Jirong Lu, Ying Tang, Margaret M. Racke, Cindy A. DeLong, John A. Tzaferis, Justin T. Hole, Beth M. Forster, Peter C. McDonnell, Feng Liu, Robert D. Kinley, William H. Jordan, Michael L. Hutton. A Plaque-Specific Antibody Clears Existing β-amyloid Plaques in Alzheimer`s Disease Mice. Neuron, 2012; 76 (5): 908-920 DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.029
