Accepted 26 Jan 2024, Published online: 31 Jan 2024
Review
New investigational drugs to treat Sjogren's syndrome: lessons learnt from immunology
Pages 105-114 | Received 28 Oct 2023, Accepted 26 Jan 2024, Published online: 31 Jan 2024
Introduction
Sjögren’s syndrome is a heterogeneous autoimmune condition that impairs quality of life because of dryness, fatigue, pain, and systemic involvements. Current treatment largely depends on empirical evidence, with no effective therapy approved. Clinical trials on targeted drugs often fail to report efficacy due to common factors.
Areas covered
This review summarizes the pathogenesis and what caused the failure of new investigational drugs in clinical trials, highlighting solutions for more effective investigations, with greater consistency between research outcomes, clinical use, and patient needs.
Expert opinion
Unlinked pathobiology with symptoms resulted in misidentified targets and disappointing trials. Useful stratification tools are necessary for the heterogeneous SS patients. Composite endpoints or improvements in ESSDAI scores are needed, considering the high placebo response, and the unbalance between symptom burden and disease activity. Compared to classic biologics, targeted cell therapy will be a more promising field of investigation in the coming years.
소개
쇼그렌 증후군은
건조함, 피로, 통증 및 전신 침범으로 인해
삶의 질을 저하시키는 이질적인 자가 면역 질환입니다.
현재 치료법은
주로 경험적 증거에 의존하고 있으며,
승인된 효과적인 치료법은 없습니다.
표적 약물에 대한 임상시험은 공통적인 요인으로 인해 효능을 보고하지 못하는 경우가 많습니다.
다루는 분야
이 리뷰에서는
임상시험에서 새로운 임상시험용 약물이 실패하는 원인과 원인을 요약하고,
연구 결과, 임상 사용 및 환자 요구 사이의 일관성을 높이고
보다 효과적인 임상시험을 위한 해결책을 강조합니다.
전문가 의견
증상과 연계되지 않은 병태생리학은
표적을 잘못 식별하고
실망스러운 임상시험을 초래합니다.
이질적인 SS 환자에게 유용한 계층화 도구가 필요합니다.
높은 위약 반응과 증상 부담과 질병 활성도 사이의 불균형을 고려할 때 복합 평가변수 또는 ESSDAI 점수의 개선이 필요합니다. 기존 생물학적 제제에 비해 표적 세포 치료는 향후 몇 년 동안 더 유망한 연구 분야가 될 것입니다.
1. Introduction
Sjögren’s syndrome (SS) is a chronic, systemic autoimmune condition that affects the exocrine glands and other organs of the body. Over 90% of the patients are women, and the age of peak incidence is in the fifth to sixth decades [Citation1]. The hallmarks of SS are ocular and oral dryness, fatigue, and pain, which appear in over 80% of the patients [Citation2]. The disease is histologically revealed by the infiltration of inflammatory effectors into the lacrimal and salivary glands. The clinical characteristics of pSS include arthralgia, interstitial pneumonitis, interstitial nephritis, Raynaud phenomenon, and so on, and comorbidities include hypothyroidism and infections [Citation3–5]. pSS patients had an elevated risk of overall cancer, which is not only contributed by non-Hodgkin lymphoma (NHL) but also by other hematological malignancies and solid tumors [Citation6]. Being a chronic immunological condition, SS brings long-term malaise and requests years of regular healthcare service, which has brought significant burdens to patients physically, mentally, and economically [Citation2,Citation7–9].
쇼그렌 증후군(SS)은
외분비선 및
기타 신체 기관에 영향을 미치는
만성 전신성 자가면역 질환입니다.
환자의 90% 이상이 여성이며,
발병률이 가장 높은 연령은 5~60대입니다[인용1].
SS의 특징은
환자의 80% 이상에서 나타나는
안구 및 구강 건조증, 피로, 통증입니다[인용2].
이 질환은 조직학적으로
눈물샘과 침샘에
염증 유발 인자가 침투하여 나타납니다.
pSS의 임상적 특징으로는
관절통, 간질성 폐렴, 간질성 신염, 레이노 현상 등이 있으며
동반 질환으로는 갑상선 기능 저하증과 감염이 있습니다 [인용3-5].
pSS 환자는
비호지킨 림프종(NHL) 뿐만 아니라
다른 혈액암 및 고형 종양에 의해 전체 암 위험이 높았습니다 [인용6].
만성 면역 질환인 SS는
장기적인 불쾌감을 유발하고
수년간의 정기적인 의료 서비스를 요구하기 때문에
환자에게 신체적, 정신적, 경제적으로 상당한 부담을 안겨줍니다[인용2,인용7-9].
Current treatment of SS relies mostly on symptomatic interventions (such as tear and saliva substitutes, gustatory and muscarinic agonists, analgesics, and fluoride prescriptions for dental caries prevention), steroids, immunosuppressants, and biological therapies when systemic complications are relatively severe [Citation10,Citation11]. However, the effects are often modest or yet to be identified and challenges remain unsolved in meeting the objective alleviation of disease and subjective improvements in the life quality in patients [Citation12]. In recent decades, thanks to deeper insights into immunological pathogenesis and genetic signature of the disease, researchers and physicians were able to investigate more powerful and subtle biological targets with promising results in modifying the balance of immunity, such as B-cell targeted therapies, costimulatory inhibition, mesenchymal stem cell therapy, and even personal therapies [Citation10]. Fast updates on the investigation brought great news as well as lessons.
현재 SS의 치료는대부분
대증요법으로 눈물 및 타액 대체제,
무스카린 작용제,
진통제,
충치 예방을 위한 불소 처방 등을 사용하고
심하면
스테로이드,
면역 억제제,
전신 합병증이 비교적 심한 경우 생물학적 요법에
그러나
그 효과는 미미하거나 아직 확인되지 않은 경우가 많으며,
객관적인 질병 완화 및 환자의 주관적인 삶의 질 개선을 충족하는 데 있어
여전히 해결되지 않은 과제가 남아 있습니다[인용12].
최근 수십 년 동안
면역학적 병인과 질병의 유전적 특징에 대한 더 깊은 통찰력 덕분에
연구자와 의사들은 B세포 표적 치료,
비용 자극 억제, 중간엽 줄기세포 치료, 심지어 개인 치료와 같이 면역 균형을 수정하는 데 유망한 결과를 가진 더 강력하고 미묘한 생물학적 표적을 조사할 수 있었습니다 [인용10]. 조사에 대한 빠른 업데이트는 좋은 소식과 교훈을 가져다주었습니다.
2. Pathogenesis
Normally, a low level of auto-responsiveness exists in the human body, playing a crucial role in the normal function of the immune system. Only if auto-reactivity becomes overwhelming and a sustained immunological response is established toward self-antigens, ‘safeguards’ turn into ‘self-killers’ and severe damage occurs in host tissue. In healthy individuals, a complete succession of checkpoints in the body prevents autoimmunity from happening.
Central tolerance removes most auto-reactive immature lymphocytes;
peripheral tolerance prevents mature lymphocytes from being activated in the absence of ‘danger’ signals; and
regulatory tolerance uses regulatory cells and inhibitory cytokines that restrain the immune reactions. In some triggering occasions, such as infection and apoptosis [Citation13–15], a pro-inflammation environment is established, and ‘self-ignorant’ lymphocytes can be activated to cause harmful inflammations. Self-tolerance is the ‘brake’ and inflammatory signal is the ‘accelerator’. Broken brake and active accelerator bring an overbalance between yin and yang, eventually leading to autoimmune diseases including SS.
일반적으로
인체에는 낮은 수준의 자가 반응성이 존재하며
면역 체계의 정상적인 기능에 중요한 역할을 합니다.
자가 반응성이 압도적으로 높아지고
자가 항원에 대한 지속적인 면역 반응이 확립되면
'안전 장치'가 '자기 살해자'로 바뀌고
숙주 조직에 심각한 손상이 발생합니다.
‘safeguards’ turn into ‘self-killers'
건강한 사람의 경우,
신체에서 일련의 체크포인트가 완벽하게 작동하여
자가면역이 발생하지 않습니다.
중추 내성 Central tolerance 은
대부분의 자가 반응성 미성숙 림프구를 제거하고,
말초 내성 peripheral tolerance 은
'위험' 신호가 없을 때 성숙한 림프구가 활성화되는 것을 방지하며,
조절 내성 regulatory tolerance 은
면역 반응을 억제하는 조절 세포와 억제 사이토카인을 사용합니다.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2787714/
감염 및 세포사멸 infection and apoptosis 과 같은
일부 유발 요인에서는
염증 유발 환경이 조성되고
'자기 무식한' 림프구 self-ignorant’ lymphocytes 가 활성화되어
해로운 염증을 유발할 수 있습니다.
자기 내성은
'브레이크'이고
염증 신호는
'액셀러레이터'입니다.
Self-tolerance is the ‘brake’ and
inflammatory signal is the ‘accelerator
브레이크가 고장 나고
액셀러레이터가 활성화되면
음과 양 사이의 불균형이 초래되어
결국 SS을 비롯한 자가면역 질환이 발생합니다.
2.1. Genetic predisposition
Evidence, such as the familial risk of pSS being higher among siblings of pSS patients [Citation16], suggests that genetic predisposition plays a fundamental and intrinsic role in pSS. Extrinsic factors such as environmental interventions also have a retroactive effect on genetic features, resulting in significant differences in genetic expression as shown in emerging epigenetic studies [Citation17]. In patients with positive anti-SSA/Ro and/or anti-SSB/La autoantibodies, both genetic and epigenetic variations of many loci have been found with genome-wide significance, corresponding to the clinical observation that autoantibody-positive patients are more likely to suffer from systemic conditions [Citation18]. A review by Thorlacius et al. thoroughly listed and compared the variants or differences in GWAS and EWAS data between pSS patients and normal populations [Citation17]. Evidence from genetic and epigenetic findings suggests that most variation signals occur in the TLR-interferon signaling pathway, whether it is a genetic variant or hypomethylation of an interferon-regulated gene. Examples include STAT4 in the JAK-STAT pathway [Citation19], TNIP1 in the NF-κB pathway [Citation20], CD247 in TCR signaling [Citation19], and IRF5 regulating the expression of interferons [Citation20]. Another hot spot of genetic variation associated with HLA loci indicates aberrance in the antigen presentation process and imperfect self-tolerance mechanisms. Examples include HLA-DQA1, HLA-DQB1, and HLA-DRA which present extracellular peptides by MHC class II molecules [Citation20]. Other cytokine or chemokine receptors specific for lymphocyte function are also highlighted, such as BLK in BCR pathways [Citation21], and CXCR5 responding to chemokine that mediates migration of B cells and T cells [Citation22]. As a consequence of genetic alterations, the following pathological changes occur at the molecular or cellular level, which are described as immunological events chronologically.
SS환자의 형제자매 사이에서
SS의 가족적 위험이 더 높다는 증거[인용16]는
유전적 소인이 SS에서 근본적이고 본질적인 역할을 한다는 것을 시사합니다.
환경적 개입과 같은 외적 요인도
유전적 특징에 소급하여 영향을 미쳐
새로운 후성유전학 연구에서 나타난 것처럼
유전자 발현에 상당한 차이를 초래합니다[인용17].
항-SSA/Ro 및/또는 항-SSB/La 자가항체 양성 환자에서
많은 유전자좌의 유전적 및 후생유전적 변이가
게놈 전체에서 유의미하게 발견되었으며,
이는
자가항체 양성 환자가
전신 질환을 앓을 가능성이 높다는 임상 관찰에 부합합니다[인용18].
Thorlacius 등의 리뷰에서는
pSS 환자와 정상 집단 간의 GWAS 및
EWAS 데이터의 변이 또는 차이를 철저하게 나열하고 비교했습니다[인용17].
유전적 및 후성유전학적 연구 결과의 증거에 따르면
대부분의 변이 신호는
유전적 변이이든
인터페론 조절 유전자의 저메틸화이든
TLR-인터페론 신호 경로에서 발생한다고 합니다.
예를 들면
JAK-STAT 경로의 STAT4 [인용19],
NF-κB 경로의 TNIP1 [인용20],
TCR 신호의 CD247 [인용19],
인터페론의 발현을 조절하는 IRF5 [인용20] 등이 있습니다.
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00791-1
HLA 유전자좌와 관련된 유전적 변이의 또 다른 핫스팟은
항원 제시 과정의 이상과
불완전한 자가 내성 메커니즘을 나타냅니다.
예를 들면
MHC 클래스 II 분자에 의해
세포 외 펩타이드를 제시하는 HLA-DQA1, HLA-DQB1 및 HLA-DRA가 있습니다[인용20].
림프구 기능에 특이적인
다른 사이토카인 또는 케모카인 수용체,
예를 들어 BCR 경로의 BLK [인용21],
B세포와 T세포의 이동을 매개하는 케모카인에 반응하는 CXCR5 [인용22]도 주목받고 있습니다.
유전적 변화의 결과로
분자 또는 세포 수준에서
다음과 같은 병리학적 변화가 발생하며,
이를 면역학적 사건으로 시간순으로 설명합니다.
2.2. Innate immunity
Innate immunity is initial and unspecific, leading to the massive production of cytokines (IFN). Innate immunity and an overactive IFN system are important features in the pathogenesis of SS [Citation23]. Intrinsic susceptibility and extrinsic factors lead to overactivation of the axis of Toll-like receptors (TLRs)/cytosolic sensors – JAK-STAT pathway/NF-κB pathway – IFN, triggering continuous production of type I IFN and other cytokines in SS patients, establishing an inflammation-prone milieu. Intrinsically, the CGGGG insertion or deletion polymorphism in the IRF5 gene promotor causes a higher level of IRF5 mRNA, resulting in a high level of IFN production [Citation24]. STAT4, a classical transcription factor of type II IFN, is also involved in the type I IFN pathway, and its polymorphism has an additive effect on IRF5 and is related to other IFN-induced genes [Citation25]. Extrinsic triggers include viral infection and autoantigen exposure resulting from apoptosis. Hormonal factors especially estrogen deprivation also play an important role in triggering SS, which accounts for high incidence in menopausal women. Estrogen receptors are expressed on salivary gland epithelial cells (SGECs) [Citation26]. Estrogen decrease induces RbAP48, leading to SGEC apoptosis and release of interleukin-18 (IL-18) and IFN-γ [Citation27]. Interestingly, the role of SGECs in SS is not merely victims or bystanders, but promoters and mediators. SGECs act as atypical antigen-presenting cells by constitutively expressing TLRs, human leukocyte antigen (HLA) class I molecules, CD40 (a costimulatory protein), adhesion molecules, FAS receptors and ligands, and various cytokines as well as chemokines [Citation5]. Cytokines activate more NKs, ILC3s, DCs, and macrophages, while chemokines attract more innate as well as adaptive lymphocytes to the scene, forming GC-like structures [Citation28]. Infiltrated innate lymphocytes produce cytokines such as IL-7, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23, and B cell activating factor (BAFF) that activate effector cells of the adaptive immune system discussed below [Citation5]. The IFN signature is not only found at the glandular level but also at systemic level, such as peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), isolated monocytes, plasmacytoid dendritic cells (pDCs), and B cells [Citation23]. Notably, a feed-forward loop is established between innate and adaptive immunity. Type I IFN induces B cell activation and autoantibody production, which in turn leads to the formation of immune complexes and promotes escalated type I IFN production [Citation23]. The inflammasome pathway is normally induced under stress conditions such as reactive oxygen species (ROS). Studies also provided evidence of SS pathogenesis via Nod-like receptor family protein 3 (NLRP3) inflammasome-mediated pyroptosis in exocrine glands [Citation29]. Massive circulating cell-free DNA (cf-DNA) accumulation activates inflammasome [Citation30], leading to activated caspase-1, causing elevated pro-inflammatory cytokines, and resulting in intensive production of pyroptosomes [Citation31]. This process is further accelerated by type I IFN in SGECs [Citation32].
2.2. 선천성 면역
선천 면역은
초기적이고 비특이적이며
사이토카인(IFN)의 대량 생산으로 이어집니다.
선천성 면역과 과활성 IFN 시스템은
SS의 발병 기전에서 중요한 특징입니다[인용23].
내재적 감수성과 외재적 요인은
톨유사수용체(TLR)/세포질 센서 - JAK-STAT 경로/NF-κB 경로 - IFN 축의 과활성화로 이어져
SS 환자에서 I형 IFN 및 기타 사이토카인의 지속적인 생산을 유발하여
염증을 일으키기 쉬운 환경을 조성합니다.
본질적으로
IRF5 유전자 프로모터의 CGGGG 삽입 또는 결실 다형성은
더 높은 수준의 IRF5 mRNA를 유발하여
높은 수준의 IFN 생산을 초래합니다[인용24].
유형 II IFN의 고전적인 전사인자인STAT4는
유형 I IFN 경로에도 관여하며,
그 다형성은 IRF5에 부가적인 영향을 미치며
다른 IFN 유도 유전자와 관련이 있습니다 [인용25].
외인성 유발 요인으로는
바이러스 감염과
세포 사멸로 인한 자가 항원 노출이 있습니다.
autoantigen exposure resulting from apoptosis
https://www.mdpi.com/1420-3049/22/1/30
호르몬 요인,
특히 에스트로겐 결핍도
폐경기 여성에서 높은 발병률을 보이는 SS를 유발하는 데 중요한 역할을 합니다.
에스트로겐 수용체는
침샘 상피 세포(SGEC)에서 발현됩니다[인용26].
에스트로겐 감소는
RbAP48을 유도하여 S
GEC 세포 사멸과 인터루킨-18(IL-18) 및 IFN-γ의 방출로 이어집니다 [인용27].
흥미로운 점은
SS에서 SGEC의 역할이 단순히 피해자나 방관자가 아니라
촉진자이자 매개자라는 점입니다.
SGEC는
TLR,
인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 분자,
CD40(비용 자극 단백질),
접착 분자,
FAS 수용체 및 리간드,
다양한 사이토카인과 케모카인을 구성적으로 발현하여
비정형 항원 제시 세포로 작용합니다 [인용5].
TLRs, human leukocyte antigen (HLA) class I molecules, CD40 (a costimulatory protein), adhesion molecules, FAS receptors and ligands
사이토카인은
더 많은 NK, ILC3, DC 및 대식세포를 활성화하고
케모카인은 더 많은 선천성 및 적응성 림프구를 현장으로 끌어들여
GC와 유사한 구조를 형성합니다[인용28].
침윤된 선천 림프구는
아래에 설명하는 적응 면역계의 이펙터 세포를 활성화하는
IL-7, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23,
B세포 활성화 인자(BAFF)와 같은 사이토카인을 생성합니다[인용5].
IFN 시그니처는
선 수준뿐만 아니라
말초혈액 단핵구(PBMC), 분리된 단핵구, 형질세포 수지상 세포(pDC) 및 B 세포와 같은
전신 수준에서도 발견됩니다[인용23].
특히
선천면역과 적응면역 사이에
피드포워드 루프가 형성됩니다.
제1형 IFN은
B세포 활성화와 자가항체 생산을 유도하여 면역 복합체를 형성하고
제1형 IFN 생산 증가를 촉진합니다[인용23].
인플라마좀 경로는 일
반적으로 활성산소종(ROS)과 같은
스트레스 조건에서 유도됩니다.
또한 연구에 따르면
외분비샘에서 노드 유사 수용체 계열 단백질 3(NLRP3) 인플람마좀 매개 발열증을 통한
SS 발병의 증거가 제시되었습니다[인용29].
대량의 순환 무세포 DNA(cf-DNA) 축적은
인플라마좀을 활성화하여[인용30]
카스파제-1을 활성화하고
전 염증성 사이토카인을 증가시켜
파이로펩토솜을 집중적으로 생산하게 됩니다[인용31].
이 과정은
SGEC의 I형 IFN에 의해
더욱 가속화됩니다[인용32].
2.3. Adaptive immunity
Adaptive immunity is antigen-specific, triggered by effectors of innate immunity. B cell hyperactivity is a hallmark of SS pathogenesis. B cell activation is completed through the IFN – BAFF – B axis. As discussed above, innate immunity produces type I and II IFN, inducing BAFF secretion by and release of interleukin-18 (IL-18) and IFN-γmonocytes, DCs, and even T cells, B cells, and SGECs in SS patients [Citation33–36]. BAFF serves as the link between innate and adaptive immunity. Its level is reported to correlate with the anti-SSA/SSB and rheumatoid factor levels [Citation37], suggesting an important role in SS pathogenesis. T cells play an indirect yet important role that should not be overlooked in SS pathogenesis. Antigen – CD4+ T cell – B cell axis is the key mechanism involved in ectopic germinal center (GC) formation in SG and B cell lymphomagenesis [Citation38].
2.3. 적응 면역
적응 면역은
항원 특이적이며
선천성 면역의 인자에 의해 촉발됩니다.
B 세포 과활성화는
SS 발병의 특징입니다.
B 세포 활성화는
IFN - BAFF - B 축을 통해 완료됩니다.
위에서 설명한 바와 같이
선천 면역은 유형 I 및 II IFN을 생성하여
SS 환자에서 인터루킨-18(IL-18)과 IFN-γ 단핵구, DC,
심지어 T세포, B세포,
SGEC에 의한 BAFF 분비와 방출을 유도합니다[인용33-36].
BAFF는
선천면역과 후천면역 사이의 연결고리 역할을 합니다.
이 수치는
항SSA/SSB 및 류마티스 인자 수치와 상관관계가 있는 것으로 보고되어[인용37],
SS 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 추정됩니다.
T 세포는
SS 발병에서 간과해서는 안 되는
간접적이지만 중요한 역할을 합니다.
항원 - CD4+ T 세포 - B 세포 축은 SG 및 B 세포 림프종 형성에서
이소성 배아 중심(GC) 형성에 관여하는 핵심 메커니즘입니다 [인용38].
Activation of T cells depends on the combination of three signals: MHC with linear antigen (pMHC) serves as the first signal, acting as the ‘car engine’. Co-stimulatory molecule stimulation such as CD28 serves as the second signal, acting as the ‘car wheels’. Both ‘engine’ and ‘wheels’ are necessary to drive a successful activation. Different cytokines serve as the third signal, acting as the ‘steering wheel’, controlling the direction of CD4+ T cell differentiation into different effector subsets, such as Th1, Th2, Th17, Follicular-helper T-cells (Tfh), and regulatory T-cells (Treg) [Citation39]. Th1 induced by IL-12 facilitates cell-mediated immunity, while Th2 induced by IL-4 facilitates humoral immunity. Th17 induced by TGFβ and IL-6 polarizes naive T cells by producing IL-17 and IL-22 and mediates inflammation by producing IL-6 and TNFα [Citation40]. It is deduced from observations that Th1 and Th17 might initiate SS, while Th2 and Tfh cause SS progression via GC formation [Citation41]. Tfh and peripheral-helper T-cells (Tph) secretes IL-21 which drives B-cell differentiation to plasma cells, resulting in uncontrolled autoantibody production and ectopic GC formation. IL-21 production, which is found to be elevated in SS patients, mainly results from stimulation of inducible costimulatory (ICOS) expressed on Tfh and Tph. The immunosuppressive counterpart of Tfh is T follicular regulatory cells (Tfr), whose level is also elevated in SS patients due to the compensation effect [Citation42]. Although B cells play a devastating role in SS pathogenesis, there are regulative B cells that also display a suppressive effect on inflammation. They produce the inhibitory cytokine IL-10 and restrain the Tfh response in pSS [Citation43]. Treg usually controls inflammation via mechanisms such as secreting regulatory cytokines such as IL-10 and TGF-β, competing for IL-2 with T cells by high expression of IL2 receptor, killing cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and NK, and expressing CTLA-4 inhibiting DC maturation. Treg level is also found to be elevated in SS patients due to compensation [Citation44]. Therefore, it seems that the loss of self-tolerance in SS is not due to defective regulatory tolerance [Citation45].
T 세포의 활성화는
세 가지 신호의 조합에 따라 달라집니다:
선형 항원을 가진 MHC(pMHC)가
첫 번째 신호로 작용하여
'자동차 엔진' 역할을 합니다.
CD28과 같은 공동 자극 분자 자극은
'자동차 바퀴' 역할을 하는
두 번째 신호로 작용합니다.
성공적인 활성화를 위해서는
'엔진'과 '바퀴'가 모두 필요합니다.
다양한 사이토카인이
세 번째 신호로 작용하여
'스티어링 휠' 역할을 하며
CD4+ T 세포가 Th1, Th2, Th17, 여포 보조 T 세포(Tfh), 조절 T 세포(Treg)와 같은
다양한 이펙터 하위 집합으로 분화되는 방향을 제어합니다[인용39].
IL-12에 의해 유도된 Th1은
세포 매개 면역을 촉진하고,
IL-4에 의해 유도된 Th2는
체액성 면역을 촉진합니다.
TGFβ와 IL-6에 의해 유도된 Th17은
IL-17과 IL-22를 생성하여
순진한 T세포를 양극화하고
IL-6와 TNFα를 생성하여 염증을 매개합니다[인용40].
관찰을 통해 Th1과 Th17은 SS를 시작하고,
Th2와 Tfh는 GC 형성을 통해
SS 진행을 유발할 수 있다고 추론됩니다[인용41].
Tfh와 말초 보조 T세포(Tph)는
IL-21을 분비하여
혈장 세포로 B세포 분화를 유도하여
통제되지 않은 자가항체 생산과 이소성 GC 형성을 초래합니다.
SS 환자에서 증가된 것으로 밝혀진
IL-21 생산은 주로 Tfh 및 Tph에서 발현되는
유도성 비용 자극(ICOS)의 자극으로 인해 발생합니다.
Tfh의 면역 억제에 대응하는 것은
T 여포 조절 세포(Tfr)로,
보상 효과로 인해 SS 환자에서도 수치가 높아집니다[인용42].
B 세포는 SS 발병에 치명적인 역할을 하지만,
염증 억제 효과도 나타내는
조절 B 세포도 있습니다.
이들은 억제 사이토카인 IL-10을 생성하고
pSS에서 Tfh 반응을 억제합니다[인용43].
Treg는
일반적으로 IL-10 및 TGF-β와 같은
조절 사이토카인 분비, IL2 수용체의 높은 발현으로
T 세포와 IL-2 경쟁,
세포 독성 T 림프구(CTL) 및 NK 사멸,
DC 성숙을 억제하는 CTLA-4 발현 등의 메커니즘을 통해
염증을 조절합니다.
SS 환자에서도
보상으로 인해 Treg 수치가 상승하는 것으로 밝혀졌습니다[인용44].
따라서
SS에서 자기 내성의 상실은
조절 내성의 결함 때문이 아닌 것으로 보입니다 [인용45].
Costimulatory cross-talk pathways between APCs are also worth attention. APCs in the SS context include DCs, SGECs, T cells, and B cells. There are three families of costimulatory molecules involved: B7 family (CD28, CTLA-4, ICOS, ICOSL, and CD80/CD86), TNF/TNFR family (CD40 and CD40L), cell-adhesion molecules (LFA-1 and ICAM-1) [Citation46]. CD28 interacts with CD80/CD86, acting as the second signal essential in T-cell activation. CD28 also interacts with CTLA-4, a negative regulator of T-cell activation [Citation47]. ICOS is specifically involved in T-cell-dependent B-cell activation [Citation48]. CD40-CD40L interaction between T and B cells leads to T-cell-dependent B-cell activation [Citation49]. T cells and B cells proliferate and migrate to form ectopic GC-like structures, where B cells undergo somatic hypermutation and antigen-driven selection of B cell receptors (BCRs), contributing to ongoing activation and lymphoma occurrence [Citation50]. GC formation is highly associated with CXCR5, a receptor of chemokine CXCL13 that mediates B cell and Tfh cell migration [Citation51].
Besides immune abnormality, neuroendocrine abnormality is also involved in the pathogenesis of SS [Citation52]. It was reported that the function of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis is decreased in SS patients [Citation53], leading to lower basal adrenocorticotropic hormone and cortisol levels, promoting fatigue and depression [Citation54]. The involvement of the neuroendocrine system explains why some SS patients having limited histopathological features on biopsies report severe dry eye syndrome [Citation55]. All these immunological and endocrinological events play crucial roles in the pathogenesis of SS and serve as current or potential targets under investigation.
APC 간의 비용 교차 경로도 주목할 가치가 있습니다.
SS 맥락에서
APC에는 DC, SGEC, T 세포 및 B 세포가 포함됩니다.
관련된 비용 자극 분자는 세 가지 계열이 있습니다: B7 계열(CD28, CTLA-4, ICOS, ICOSL, CD80/CD86), TNF/TNFR 계열(CD40 및 CD40L), 세포 접착 분자(LFA-1 및 ICAM-1) [인용46]. CD28은 CD80/CD86과 상호 작용하여 T세포 활성화에 필수적인 두 번째 신호로 작용합니다. CD28은 또한 T세포 활성화의 음성 조절자인 CTLA-4와도 상호 작용합니다[인용47]. ICOS는 특히 T세포 의존성 B세포 활성화에 관여합니다[인용48]. T세포와 B세포 사이의 CD40-CD40L 상호 작용은 T세포 의존성 B세포 활성화로 이어집니다 [인용49]. T세포와 B세포는 증식 및 이동하여 이소성 GC 유사 구조를 형성하고, 여기서 B세포는 체세포 과돌연변이와 항원 기반 B세포 수용체(BCR) 선택을 겪으며 지속적인 활성화와 림프종 발생에 기여합니다[인용50]. GC 형성은 B세포와 Tfh 세포의 이동을 매개하는 케모카인 CXCL13의 수용체인 CXCR5와 밀접한 관련이 있습니다[인용51].
면역 이상 외에도
신경 내분비 이상도 SS의 발병 기전에 관여합니다 [인용52].
SS 환자에서
시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 기능이 감소하여[인용53]
기저 부신피질 자극 호르몬과 코티솔 수치가 낮아져
피로와 우울증을 촉진하는 것으로 보고되었습니다[인용54].
신경내분비계의 관여는
생검에서 조직병리학적 특징이 제한적인 일부 SS 환자가
심각한 안구건조증을 보고하는 이유를 설명합니다[인용55].
이러한
모든 면역학적 및 내분비학적 사건은
SS의 발병 기전에서 중요한 역할을 하며
현재 또는 잠재적인 연구 대상입니다.
3. Investigational drugs: a retrospect of failures
3.1. Targeting innate immunity
3.1.1. IFNs
Upregulation of type I and II IFN-regulated genes is involved in SS pathogenesis as discussed above. Reducing the upstream IFN expression is a plausible solution. RSLV-132 is an RNase fused to the Fc domain of IgG1, aiming to degrade the mRNA of IFNs in circulation. Fortunately, a phase II RCT proved its effect in alleviating severe fatigue in patients with pSS. But to the researcher’s astonishment, the expression of selected IFN-inducible genes was significantly increased, rather than reduced [Citation56]. Interestingly, it has been reported and validated that fatigue in SS is associated with lower levels of proinflammatory cytokines, not higher (however, cytokine level in fatigue SS patients is still higher than healthy controls) [Citation57,Citation58]. It is proposed that after the initial proinflammatory response, the constant immune challenge leads to inappropriate activation of the anti-inflammatory negative feedback loop, and an exaggerated immune regulatory response reduces inflammatory markers, and plays a role in persistent fatigue [Citation57]. In this RNase trial, increased activation of the IFN pathway may be a compensatory negative feedback mechanism to overcome the disease, since increased activation of the pathway is correlated with improved symptoms in primary SS [Citation56]. Or, RNase has simply removed the circulating microRNAs [Citation56].
Other targets of intervention controlling the IFN pathway include kinases. A phase II trial on filgotinib (JAK1 inhibitor), lanraplenib (SYK inhibitor), and tirabrutinib (BTK inhibitor) on SS patients failed to show significant efficacy in both ESSDAI and ESSPRI [Citation59]. There are several common limitations behind this. First, there is a lack of stratification. For example, in the subgroup with high ESSDAI scores at baseline, filgotinib showed a significant effect in improving ESSDAI compared with placebo controls [Citation59]. A pilot study on baricitinib (JAK1 and JAK2 inhibitor) treating SS showed the desired effect with the criteria that the baseline ESSDAI score is no lower than 5 [Citation60]. Second, large decreases in ESSDAI in all treatment groups including placebo, as a result of heterogenous SS natural history. Third, the inconsistency between the classical parameters of disease activity and clinical response, as described above.
3. 임상시험용 약물: 실패에 대한 회고
3.1. 선천성 면역을 표적으로 삼기
3.1.1. IFN
위에서 설명한 대로
유형 I 및 II IFN 조절 유전자의 상향 조절은
SS 발병에 관여합니다.
업스트림 IFN 발현을 줄이는 것이 그럴듯한 해결책입니다.
RSLV-132는 IgG1의 Fc 도메인에 융합된 RNase로, 순환 중인 IFN의 mRNA를 분해하는 것을 목표로 합니다. 다행히도 2상 임상시험을 통해 이 약이 pSS 환자의 심한 피로를 완화하는 효과가 입증되었습니다.
그러나
연구진은 놀랍게도
일부 IFN 유도 유전자의 발현이 감소하지 않고
오히려 크게 증가했습니다[인용56].
흥미롭게도,
SS의 피로는
전 염증성 사이토카인 수치가 높지 않고
낮은 수준과 관련이 있다는 보고와 검증이 있었습니다(그러나 피로성 SS 환자의 사이토카인 수치는 여전히 건강한 대조군보다 높습니다)[인용57,인용58].
초기 전 염증 반응 이후
지속적인 면역 도전은 항염증 음성 피드백 루프의 부적절한 활성화로 이어지고,
과장된 면역 조절 반응은 염증 마커를 감소시키고
지속적인 피로에 역할을 하는 것으로 제안됩니다 [인용57].
이 RNase 임상시험에서 IFN 경로의 활성화 증가는 원발성 SS의 증상 개선과 상관관계가 있기 때문에 질병 극복을 위한 보상적 부정적 피드백 메커니즘일 수 있습니다[인용56]. 또는 RNase가 단순히 순환하는 마이크로RNA를 제거했을 수도 있습니다[인용56].
IFN 경로를 제어하는 다른 개입 표적에는
키나아제가 포함
됩니다.
필고티닙(JAK1 억제제), 란라플레닙(SYK 억제제), 티라브루티닙(BTK 억제제)에 대한 SS 환자를 대상으로 한 2상 임상시험은 ESSDAI와 ESSPRI 모두에서 유의미한 효능을 보여주지 못했습니다[인용59].
여기에는 몇 가지 공통적인 한계가 있습니다.
첫째, 계층화가 부족합니다. 예를 들어, 베이스라인에서 ESSDAI 점수가 높은 하위 그룹에서 필고티닙은 위약 대조군에 비해 ESSDAI 개선에 유의미한 효과를 보였습니다[인용59]. 바리티닙(JAK1 및 JAK2 억제제)의 SS 치료에 대한 파일럿 연구에서는 베이스라인 ESSDAI 점수가 5점 이상이라는 기준에서 원하는 효과를 보여주었습니다[인용60].
둘째, 위약을 포함한 모든 치료군에서 이질적인 SS 자연력의 결과로 ESSDAI가 크게 감소했습니다.
셋째, 위에서 설명한 바와 같이 질병 활동과 임상 반응의 고전적 매개변수 간의 불일치.
3.1.2. TNFs
TNFα is the initiator of downstream inflammatory signaling pathways, and its level is found to be elevated in SS patients [Citation61]. TNF inhibitors have also been proven successful in treating many autoimmune diseases [Citation62]. In viewing the ‘success’ of infliximab (a monoclonal antibody against TNFα) on SS patients, researchers put in efforts and resources to bet on the efficacy of other TNFα inhibitors, such as etanercept (a soluble TNF receptor) in treating SS. However, the results turned out to be rather disappointing [Citation63,Citation64]. Even subsequent trials on infliximab itself could not repeat its former glory [Citation65]. In retrospect, the ‘successful’ infliximab trial was a small open-label pilot study [Citation63] (and relevant publications of the infliximab trial were retracted in 2013 [Citation66]). Further investigation shows that TNFα level was neither associated with the presence of systemic markers nor with the severity of pathogenic lesions. Counterintuitively, after etanercept administration, the level of circulating TNFα even significantly increased [Citation67], with IFN-α and BAFF also elevated, as observed both in vivo and in vitro [Citation68]. These trials provide us with several lessons. First, TNFα is not, at least, the pivotal factor in SS pathogenesis. Modifying its level is too indirect and unpredictable to provide the efficacy we need. Second, the immune system is subtle and highly self-regulative, a slight move in one part may affect the situation as a whole. Inhibiting TNF results in negative feedback such as the downregulation of suppressive IL-10, and subsequently the upregulation of relevant inflammatory cytokines, leading to the imbalance of pro- and anti-inflammatory factors. Third, the pharmacological uniqueness of a specific drug needs to be thoroughly understood. In this case, the soluble TNFR itself not only neutralizes TNFα but also prolongs its half-life [Citation69], which accounts for the raised circulating TNFα level [Citation67].
3.1.2. TNF
TNFα는
하류 염증 신호 경로의 개시제이며,
그 수치는 SS 환자에서 상승하는 것으로 밝혀졌습니다 [인용61].
TNF 억제제는 또한
많은 자가면역질환 치료에서 성공적인 것으로 입증되었습니다[인용62].
인플릭시맙(TNFα에 대한 단일 클론 항체)이
SS 환자에게 '성공'한 것을 보고 연구자들은
에타너셉트(수용성 TNF 수용체)와 같은 다른 TNFα 억제제의
SS 치료 효능에 베팅하기 위해 많은 노력과 자원을 투입했습니다.
그러나
결과는 다소 실망스러운 것으로 나타났습니다[인용63,인용64].
인플릭시맙 자체에 대한 후속 임상시험에서도 과거의 영광을 재현하지 못했습니다[인용65].
돌이켜보면 '성공적인' 인플릭시맙 임상시험은
소규모 오픈 라벨 파일럿 연구였습니다 [인용63] (그리고 인플릭시맙 임상시험 관련 논문은 2013년에 철회되었습니다 [인용66]).
추가 조사에 따르면 TNFα 수치는 전신 마커의 존재나 병원성 병변의 중증도와 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 직관적으로도 에타너셉트 투여 후 순환하는 TNFα 수치가 유의하게 증가했으며[인용67], 생체 내 및 시험관 내에서 모두 관찰된 것처럼 IFN-α와 BAFF도 상승했습니다[인용68].
이러한 실험은 우리에게 몇 가지 교훈을 제공합니다.
첫째, TNF-α는 적어도
SS 발병의 중추적인 인자는 아닙니다.
그 수치를 조절하는 것은 너무 간접적이고 예측할 수 없어
필요한 효능을 제공하기 어렵습니다.
둘째, 면역 체계는 미묘하고 자기 조절 능력이 뛰어나
한 부분의 작은 움직임이 전체 상황에 영향을 미칠 수 있습니다.
TNF를 억제하면 억제성 IL-10의 하향 조절과
관련 염증성 사이토카인의 상향 조절과 같은 부정적인 피드백이 발생하여
염증성 및 항염증성 인자의 불균형을 초래합니다.
셋째, 특정 약물의 약리학적인 고유성을 철저히 이해해야 합니다.
이 경우 수용성 TNFR 자체는 TNFα를 중화시킬 뿐만 아니라
반감기를 연장시켜[인용69] 순환하는 TNFα 수치를 증가시킵니다[인용67].
3.1.3. Inflammasomes and IL-1
Despite the well-known role as energy ‘currency,’ ATP also serves as a signaling molecule which is important in the inflammasome pathway of SS pathogenesis. Extracellular ATP is the natural agonist of purinergic receptors including the P2×7receptor (P2X7R), which is expressed in hematopoietic cells, neurons, glial cells, osteoblasts, endothelial cells, and epithelial cells [Citation70]. Sustained activation of P2X7R can lead to ROS production, which plays a key role in inducing the assembly of NLRP3 inflammasome [Citation71], resulting in the production of mature IL-1β and IL-18 [Citation72]. Targeting this pathway, P2×7antagonist A438079 successfully reduced salivary gland inflammation and improved saliva flow in mouse SS models [Citation73]. An RCT on SS using Anakinra (an IL-1 receptor antagonist) reported that the Fatigue Severity Scale did not differ from the control group at 4 weeks. However, when assessed with visual analog scales (VASs) in retrospect, significantly more patients in the Anakinra group had a fatigue reduction of more than 50% [Citation74].
3.1.3. 인플라마좀과 IL-1
에너지 '통화'로서의 역할은 잘 알려져 있지만,
ATP는
SS 발병의 인플라마좀 경로에서
중요한 신호 분자로도 작용합니다.
세포 외 ATP는
조혈세포, 신경세포, 신경교세포, 조골세포, 내피세포 및 상피세포에서 발현되는
P2×7수용체(P2X7R)를 포함한
퓨린성 수용체의 자연 작용제입니다[인용70].
P2X7R의 지속적인 활성화는
ROS 생성으로 이어질 수 있으며,
이는 NLRP3 인플라마좀의 조립을 유도하는 데 중요한 역할을 하여[인용71]
성숙한 IL-1β 및 IL-18의 생성을 유도합니다[인용72].
이 경로를 표적으로 하는
P2×7 길항제 A438079는 마우스 SS 모델에서
침샘 염증을 성공적으로 감소시키고 타액 흐름을 개선했습니다[인용73].
아나킨라(IL-1 수용체 길항제)를 사용한 SS에 대한 RCT에서는 4주 후 피로 심각도 척도가 대조군과 차이가 없었다고 보고했습니다. 그러나 후향적으로 시각적 아날로그 척도(VAS)로 평가했을 때 아나킨라 그룹에서 훨씬 더 많은 환자가 50% 이상 피로가 감소한 것으로 나타났습니다[인용74].
3.1.4. IL-6
IL-6 is crucial for both B-cell activation and T-cell polarization [Citation75]. A multicenter RCT reported that tocilizumab (an IL-6 receptor inhibitor) did not reach its primary outcome in SS, and the immunological impact of systemic IL-6 inhibition was unexpectedly low [Citation76]. However, a recently published study stratified patients into different subtypes and found increased expression of IL-6 and IL-1a in the subtype reporting the highest depression, anxiety, and fatigue, alongside tocilizumab trial reanalysis showing a reduction in the fatigue score within this subtype, suggesting potential merit in revisiting trials of monoclonal antibodies against these cytokines with stratification tools and revised endpoints [Citation77].
3.1.4. IL-6
IL-6는
B세포 활성화와 T세포 분극에 모두 중요합니다[인용75].
다기관 RCT에 따르면
토실리주맙(IL-6 수용체 억제제)은
SS에서 일차 결과에 도달하지 못했으며
전신 IL-6 억제의 면역학적 영향은 예상외로 낮았습니다[인용76].
그러나
최근에 발표된 연구에 따르면
환자를 여러 하위 유형으로 분류한 결과
우울증, 불안, 피로가 가장 높은 하위 유형에서
IL-6 및 IL-1a의 발현이 증가했으며,
토실리주맙 시험 재분석 결과 이 하위 유형 내에서 피로 점수가 감소한 것으로 나타나
이러한 사이토카인에 대한 단일 클론 항체의 임상시험을 계층화 도구와 수정된 평가지표를 사용하여 다시 검토할 수 있는 잠재적 이점이 있음을 시사했습니다 [인용77].
3.2. Targeting adaptive immunity
3.2.1. Antigen presentation and costimulation
MHC class II mediated antigen presentation is dependent on protease cathepsin S in cutting its invariant chain. Cathepsin S inhibition prevents autoantigen presentation and holds promise in developing selective immunosuppressants since it will not directly target T cells but will specifically target CD4+ T cells, causing fewer adverse effects of immunosuppression [Citation78]. Efficacy such as decreased glandular lymphocytic infiltration, decreased autoantibody production, and recovery of autoimmune manifestations is proven in SS mouse models [Citation79]. However, a recent study using RO5459072 (a cathepsin S inhibitor) failed to prove its clinical efficacy [Citation80], due to unexpectedly high placebo-response as described above. Despite this, a decrease in B and CD8+ T cells was observed in the RO5459072 group compared to the placebo-controlled group.
Another signal required during the antigen presentation process is the costimulatory signal. CD28 on the T cell surface binds stimulatory CD80/86 or inhibitory CTLA-4 on the APC surface. Abatacept is a humanized CTLA-4 fused with IgG. Two large RCTs on abatacept failed to meet the primary endpoint, since equally large decreases in ESSDAI were seen in placebo and active-treatment groups [Citation81,Citation82]. After using a novel composite endpoint for assessing treatment efficacy (the Composite of Relevant Endpoints for Sjögren’s Syndrome, CRESS), significant clinical effects compared to placebo could be detected in several otherwise ‘failed’ trials [Citation83]. Also, despite the 24-week abatacept pilot study not showing efficacy on ocular and oral dryness, the 24-month pilot study showed a significant increase in saliva gland function [Citation84]. This brings another lesson that a longer trial period may be necessary for certain drugs to perform efficacy [Citation85].
Prezalumab (or AMG557, MEDI5872) is a human anti-ICOSL antibody. A phase IIa RCT study on prezalumab failed to show a significant difference in change in ESSDAI scores from the placebo group [Citation86]. However, IgM-, IgG-, and IgA-RF levels all decreased significantly with active treatment, but not with placebo, suggesting that the dose used in this study achieved biological efficacy, which is confirmed in salivary gland biopsies [Citation46].
Efalizumab (marketed as Raptiva) is a monoclonal antibody against the alpha-subunit of LFA-1. Based on the finding of an association between the use of Raptiva and an increased risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a rare and usually fatal disease of the central nervous system seen in the TEARS trial, the study was stopped [Citation87]. As a result, a pilot study on efalizumab is prematurely terminated, as shown in ClinicalTrials.gov (ID: NCT00344448). Another immunosuppressant also targeting adhesion molecules, natalizumab (marketed as Tysabri), has been reported to cause PML as well [Citation88]. The underlying mechanism might be inhibiting CTL entrance to CNS, resulting in an inadequate cell-mediated immune response against John Cunningham polyomavirus (JCV) [Citation89]. This provides a clue to the association between drug mechanisms and the severe adverse effects, which might enable finer predictions on drug safety.
3.2.1. 항원 제시 및 costimulation
MHC 클래스 II 매개 항원 프레젠테이션은 불변 사슬을 절단하는 프로테아제 켑신 S에 의존합니다. 켑신 S를 억제하면 자가 항원 제시를 방지하고 T세포를 직접 표적으로 하지 않고 CD4+ T세포를 특이적으로 표적으로 하여 면역 억제의 부작용이 적기 때문에 선택적 면역 억제제 개발의 가능성을 제시합니다[인용78]. 선 림프구 침윤 감소, 자가 항체 생산 감소, 자가 면역 증상의 회복 등의 효능은 SS 마우스 모델에서 입증되었습니다[인용79]. 그러나 최근 RO5459072(카텝신 S 억제제)를 사용한 연구에서는 위에서 설명한 대로 예상치 못한 높은 위약 반응으로 인해 임상적 효능을 입증하지 못했습니다[인용80]. 그럼에도 불구하고 RO5459072 투여군에서 위약 대조군에 비해 B세포와 CD8+ T세포가 감소하는 것이 관찰되었습니다.
항원 제시 과정에서 필요한 또 다른 신호는 비용 자극 신호입니다. T세포 표면의 CD28은 APC 표면의 자극성 CD80/86 또는 억제성 CTLA-4와 결합합니다. 아바타셉트는 IgG와 융합된 인간화 CTLA-4입니다. 아바타셉트에 대한 두 건의 대규모 RCT는 위약과 활성 치료 그룹에서 똑같이 큰 폭의 ESSDAI 감소가 나타났기 때문에 1차 평가변수를 충족하지 못했습니다[인용81,인용82]. 치료 효능을 평가하기 위해 새로운 복합 평가지표(쇼그렌 증후군 관련 평가지표의 복합 평가지표, CRESS)를 사용한 결과, '실패한' 여러 임상시험에서 위약 대비 유의미한 임상 효과가 발견될 수 있었습니다[인용83]. 또한 24주간의 아바타셉트 파일럿 연구에서는 안구 및 구강 건조증에 대한 효과가 나타나지 않았지만, 24개월간의 파일럿 연구에서는 침샘 기능이 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다[인용84]. 이는 특정 약물이 효능을 발휘하려면 더 긴 시험 기간이 필요할 수 있다는 또 다른 교훈을 줍니다[인용85].
프레잘루맙(또는 AMG557, MEDI5872)은 인간 항 ICOSL 항체입니다. 프레잘루맙에 대한 2a상 RCT 연구에서는 위약 그룹과 ESSDAI 점수 변화에서 유의미한 차이를 보이지 못했습니다[인용86]. 그러나 적극적인 치료에서는 IgM, IgG, IgA-RF 수치가 모두 유의하게 감소했지만 위약에서는 감소하지 않아 이 연구에서 사용된 용량이 침샘 생검에서 확인된 생물학적 효능을 달성했음을 시사합니다[인용46].
에팔리주맙(제품명 랩티바)은 LFA-1의 알파 서브유닛에 대한 단일클론 항체입니다. TEARS 임상시험에서 랩티바 사용과 중추신경계에 발생하는 희귀하고 일반적으로 치명적인 질환인 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 위험 증가 사이의 연관성이 발견됨에 따라 해당 연구는 중단되었습니다[인용87]. 그 결과 에팔리주맙에 대한 파일럿 연구가 조기 종료되었습니다(ClinicalTrials.gov(ID: NCT00344448)에 표시됨). 접착 분자를 표적으로 하는 또 다른 면역 억제제인 나탈리주맙(상품명: 티사브리)도 PML을 유발하는 것으로 보고되었습니다[인용88]. 근본적인 메커니즘은 CNS로의 CTL 진입을 억제하여 존 커닝햄 폴리오 바이러스(JCV)에 대한 부적절한 세포 매개 면역 반응을 초래하는 것일 수 있습니다[인용89]. 이는 약물 메커니즘과 심각한 부작용 사이의 연관성에 대한 단서를 제공하여 약물 안전성에 대한 보다 정밀한 예측을 가능하게 할 수 있습니다.
3.2.2. B cell activation
Since B cell hyperactivity was the most cardinal feature of SS pathogenesis, targeting B cell activation seems like the most promising strategy. Rituximab is a monoclonal antibody against CD20, a cell surface antigen expressed on B cells. The main problem is the lack of consistency between trials in the efficacy of rituximab [Citation90]. The large randomized controlled TEARS trial reported failure in SS patients because the proportion of patients achieving the primary endpoint was not significantly different between the rituximab and placebo groups [Citation91]. However, several secondary endpoints were improved with statistically significant differences. The TRACTISS trial also reports negative results [Citation92] that are positive in other trials [Citation93]. The inconsistency might result from the inclusion of heterogeneous cohorts in the former trial, and the allowance of using background immunosuppressants during the process, which is also seen in the TEARS trial [Citation90]. In retrospect, the failure partly resulted from the inability of the ESSDAI primary endpoint to evaluate the actual effect of rituximab [Citation94]. A composite Sjögren’s Syndrome Responder Index (SSRI)-30 is thus developed with validation using rituximab and infliximab with clinical observation [Citation95]. Half of the rituximab group showed notable improvements when assessed either with SSRI-30 [Citation95] or ultrasonography [Citation96]. Another study reanalyzed both TEARS and TRACTISS trials with the recently developed Composite of Relevant Endpoints for Sjögren’s Syndrome (CRESS [Citation83]) and Sjögren’s Tool for Assessing Response (STAR [Citation97]). It demonstrated a significantly higher response rate in the rituximab-treated arm compared to placebo [Citation98]. It was also observed that BAFF plays a pivotal role in rituximab efficacy, with high baseline levels of BAFF associated with no clinical response to rituximab [Citation94], which provides inspiration for personalized therapy of SS. The trials of Rituximab have shown that composite endpoints can be a potential solution to the issues that arise in the current outcome measurement system. The drug has also been proven to yield positive results in selected groups of patients, which highlights the need for more effective stratification tools in the case of SS patients. As for rituximab-refractory pSS, case reports suggest that daratumumab (monoclonal antibody targeting CD38) may provide efficacy [Citation99], but relevant clinical trials are few.
Belimumab, a monoclonal antibody targeting BAFF, is administered in a phase II RCT and performs significant benefits, especially parotid swelling, lymphadenopathy, cryoglobulinemia, and articular symptoms, but with very modest improvement in fatigue, pain, and salivary and lacrimal secretion [Citation93]. The relative specificity of symptoms to drugs (and reversely, drugs to symptoms) suggests that the selection of therapies can be symptom-directed since symptoms are derived from different mechanisms in pathogenesis, targeted by a specific class of drugs. For instance, fatigue is mainly mediated by type I IFN pathways [Citation57], and B cell-related symptoms are mainly mediated by BAFF and other related pathways.
Besides, belimumab has given a good example of using its complementary effect to neutralize the shortcomings of others. Since BAFF can mediate the resistance to anti-CD20 tissue B-cell depletion [Citation100], anti-CD20 therapy is effective on parotid lymphoma and cryoglobulinemia when given soon after belimumab [Citation101]. Belimumab is also useful to prevent the increase in BAFF levels after anti-CD20 therapy; otherwise, it would lead to the repopulation of autoimmune B cells after treatment [Citation102]. A phase II RCT on sequential use of belimumab and rituximab reported satisfying effects [Citation103]. This effect can also be realized via a single drug with multiple targets. Ianalumab (VAY736) is a monoclonal antibody against the BAFF receptor, which has two modes of action: direct lysis of B cells by antibody-dependent cytotoxicity, and BAFF receptor blockade. This therapy hit two birds with one stone and was proven to have significant efficacy in decreasing ESSDAI in a phase IIb RCT [Citation104]. Besides belimumab, new investigational drugs targeting BAFF have also emerged with promising results. Telitacicept, acting on both BAFF and proliferation-inducing ligand (APRIL) [Citation105], showed significant benefits in improving ESSDAI score and disease activity in a phase II RCT [Citation106]. Due to its limited trial size and high withdrawal, confirmation of the efficacy of telitacicept should be carried out further by phase III trials.
Tirabrutinib and filgotinib are drugs affecting the BCR signaling pathway, targeting BTK and JAK/STAT pathways, respectively. Their efficacy is already discussed in the ‘targeting innate immunity’ section.
B세포 과활성화는
SS 발병의 가장 중요한 특징이므로,
B세포 활성화를 표적으로 하는 것이 가장 유망한 전략으로 보입니다.
리툭시맙은 B 세포에서 발현되는 세포 표면 항원인 CD20에 대한 단일 클론 항체입니다. 가장 큰 문제는 리툭시맙의 효능에 대한 임상시험 간의 일관성이 부족하다는 것입니다[인용90]. 대규모 무작위 대조군 TEARS 시험에서는 1차 평가변수를 달성한 환자의 비율이 리툭시맙과 위약 그룹 간에 큰 차이가 없었기 때문에 SS 환자에서 실패를 보고했습니다[인용91]. 그러나 몇 가지 2차 평가변수는 통계적으로 유의미한 차이로 개선되었습니다. TRACTISS 임상시험에서도 다른 임상시험에서는 긍정적인 결과를 보였으나[인용92] 부정적인 결과를 보고했습니다[인용93]. 이러한 불일치는 이전 임상시험에서 이질적인 코호트를 포함하고 그 과정에서 배경 면역 억제제를 사용하도록 허용했기 때문에 발생할 수 있으며, 이는 TEARS 임상시험에서도 볼 수 있습니다[인용90]. 돌이켜보면, 이 실패는 부분적으로 ESSDAI 1차 평가변수가 리툭시맙의 실제 효과를 평가할 수 없었기 때문입니다[인용94]. 따라서 리툭시맙과 인플릭시맙을 사용하여 임상 관찰을 통한 검증을 통해 복합 쇼그렌 증후군 반응자 지수(SSRI)-30이 개발되었습니다[인용95]. 리툭시맙 그룹의 절반은 SSRI-30 [인용95] 또는 초음파 촬영 [인용96]으로 평가했을 때 눈에 띄는 개선을 보였습니다. 또 다른 연구에서는 최근에 개발된 쇼그렌 증후군 관련 평가변수 복합 평가지표(CRESS [인용83])와 쇼그렌 반응 평가 도구(STAR [인용97])를 사용하여 TEARS와 TRACTISS 임상을 재분석했습니다. 그 결과 리툭시맙 치료군의 반응률이 위약군에 비해 유의하게 높은 것으로 나타났습니다[인용98]. 또한 BAFF가 리툭시맙 효능에 중추적인 역할을 하는 것으로 관찰되었으며, BAFF의 높은 기저 수준은 리툭시맙에 대한 임상 반응이 없는 것과 관련이 있습니다[인용94]. 이는 개인 맞춤형 다발성 경화증 치료에 영감을 제공합니다. 리툭시맙의 임상시험은 복합 평가변수가 현재의 결과 측정 시스템에서 발생하는 문제에 대한 잠재적인 해결책이 될 수 있음을 보여주었습니다. 이 약물은 또한 일부 환자 그룹에서 긍정적인 결과를 가져오는 것으로 입증되었으며, 이는 SS 환자의 경우 보다 효과적인 계층화 도구의 필요성을 강조합니다. 리툭시맙 불응성 pSS의 경우, 사례 보고에 따르면 다라투무맙(CD38을 표적으로 하는 단일클론 항체)이 효과를 보일 수 있다고 하지만[인용99] 관련 임상시험은 거의 없습니다.
BAFF를 표적으로 하는
단클론 항체인 벨리무맙은
2상 임상시험에서 특히 이하선 부종, 림프절 병증, 냉동 글로불린혈증, 관절 증상에 상당한 효과를 보였지만
피로, 통증, 침 및 눈물 분비에는 매우 미미한 개선 효과를 보였습니다[인용93].
약물에 대한 증상(또는 반대로 약물에 대한 증상)의 상대적 특이성은 증상이 특정 종류의 약물을 표적으로 하는 다양한 발병 기전에서 파생되기 때문에 치료법 선택이 증상 중심으로 이루어질 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 피로는 주로 제1형 IFN 경로에 의해 매개되고[인용57], B 세포 관련 증상은 주로 BAFF 및 기타 관련 경로에 의해 매개됩니다.
게다가 벨리무맙은 다른 약물의 단점을 중화하기 위해 보완 효과를 사용하는 좋은 예를 보여주었습니다. BAFF는 항-CD20 조직 B세포 고갈에 대한 내성을 매개할 수 있기 때문에[인용100], 벨리무맙 투여 직후 항-CD20 치료는 이하선 림프종과 냉동 글로불린혈증에 효과적입니다[인용101]. 벨리무맙은 항-CD20 치료 후 BAFF 수치의 증가를 방지하는 데도 유용하며, 그렇지 않으면 치료 후 자가면역 B 세포의 재증식을 초래할 수 있습니다[인용102]. 벨리무맙과 리툭시맙의 순차적 사용에 대한 2상 RCT에서 만족스러운 효과가 보고되었습니다 [인용103]. 이러한 효과는 여러 표적을 가진 단일 약물을 통해서도 실현될 수 있습니다. 이아날루맙(VAY736)은 BAFF 수용체에 대한 단일클론 항체로, 항체 의존적 세포 독성에 의한 B세포의 직접 용해와 BAFF 수용체 차단이라는 두 가지 작용 모드를 가지고 있습니다. 이 치료법은 일석이조의 효과를 거두었으며, 2b상 임상시험[인용104]에서 ESSDAI 감소에 상당한 효능이 있는 것으로 입증되었습니다. 벨리무맙 외에도 BAFF를 표적으로 하는 새로운 임상시험용 약물도 유망한 결과를 보이며 등장했습니다. BAFF와 증식 유도 리간드(APRIL)[인용105]에 모두 작용하는 텔리타시셉트는 2상 RCT[인용106]에서 ESSDAI 점수와 질병 활동을 개선하는 데 상당한 이점을 보였습니다. 임상시험 규모가 제한적이고 중도 탈락률이 높기 때문에 텔리타시셉트의 효능은 3상 임상시험을 통해 추가로 확인해야 합니다.
티라브루티닙과 필고티닙은
BCR 신호전달 경로에 영향을 미치는 약물로,
각각 BTK와 JAK/STAT 경로를 표적으로 합니다.
이들의 효능은 이미 '선천성 면역 표적' 섹션에서 설명한 바 있습니다.
3.2.3. T cell activation
Since B cell hyperactivation is initiated and reinforced by CD4+ T cells, targeting T cell activation is also a promising strategy. IL-2 is the key cytokine in the homeostasis of CD4+ T cells, especially in the development, survival, and proliferation of Tregs when given at low dosage [Citation107]. Evidence suggests short-term (5 days) and low-dose IL-2 helps decrease the Th17/Treg ratio to normal levels but failed to perform improvement in disease activity during short-term observation (6 days), despite a significant reduction in glucocorticoid and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) usage was observed in long term [Citation108]. However, in a later small RCT study, longer-term low-dose LI-2 therapy (12 weeks) significantly improved ESSDAI scores, alleviation of main symptoms, and restored immune homeostasis in pSS patients, with no severe adverse effects (observed at week 24) [Citation109]. This indicates that a longer and larger sample trial period may be necessary for success.
B 세포 과활성화는
CD4+ T 세포에 의해 시작되고 강화되기 때문에
T 세포 활성화를 표적으로 하는 것도 유망한 전략입니다.
IL-2는 CD4+ T 세포의 항상성,
특히 저용량으로 투여할 경우 Tregs의 발달, 생존 및 증식에 중요한 사이토카인입니다[인용107].
증거에 따르면 단기(5일) 및 저용량 IL-2는 Th17/Treg 비율을 정상 수준으로 낮추는 데 도움이 되지만, 장기 관찰(6일) 동안 글루코코르티코이드 및 질병 조절 항류마티스 약물(DMARD) 사용의 현저한 감소가 관찰되었지만 질병 활성도 개선에는 실패했습니다 [Citation108]. 그러나 이후 소규모 RCT 연구에서 장기간 저용량 LI-2 치료(12주)는 심각한 부작용(24주째 관찰)없이 pSS 환자의 ESSDAI 점수, 주요 증상 완화, 면역 항상성 회복을 유의하게 개선했습니다[Citation109]. 이는 성공을 위해서는 더 길고 더 많은 샘플 시험 기간이 필요할 수 있음을 나타냅니다.
3.2.4. Germinal center formation
Lymphotoxin (LT) α1β2 is a proinflammatory mediator signaling through LTbR. The preclinical study suggested that anti-LTbR antibody decreased the level of B cell infiltrations into lacrimal glands and impeded high endothelial venules (HEV) formation, therefore preventing further lymphocyte migration [Citation110], which may inhibit GC formation. A phase II RCT on baminercept, a monoclonal anti-LTbR antibody, failed to significantly improve glandular conditions in SS patients [Citation111]. However, strong biological effects were observed as reduced plasma level of chemokine CXCL13, which is consistent with preclinical and other clinical studies [Citation112,Citation113]. The most likely cause of investigational inefficacy is the low ESSDAI scores at entry, which hampered the ability to detect true efficacy hidden behind the reduction of disease activity [Citation111].
림포톡신(LT) α1β2는 LTbR을 통해 신호를 전달하는 염증 매개체입니다. 전임상 연구에 따르면 항-LTbR 항체는 눈물샘으로의 B세포 침윤 수준을 감소시키고 고내피정맥(HEV) 형성을 방해하여 추가적인 림프구 이동을 방지하여[인용110] GC 형성을 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 단일클론 항-LTbR 항체인 바미너셉트에 대한 2상 RCT에서는 SS 환자의 선 상태를 크게 개선하지 못했습니다[인용111]. 그러나 전임상 및 기타 임상 연구와 일치하는 케모카인 CXCL13의 혈장 수준 감소로 강력한 생물학적 효과가 관찰되었습니다[인용112,인용113]. 임상시험 비효율성의 가장 큰 원인은 임상시험 시작 시점의 낮은 ESSDAI 점수로 인해 질병 활성 감소 뒤에 숨겨진 실제 효능을 감지하는 데 방해가 되었기 때문입니다[인용111].
4. Conclusion
A successful trial requires a drug with intrinsic efficacy, a suitable group of patients, follow-up time, and proper criteria for efficacy determination. Drugs lacking intrinsic efficacy mostly result from misidentifying nonpathogenic parameters, severe adverse effects of infection, and opaque immunological mechanisms, especially its obscure role in the pathophysiology of a certain symptom [Citation74]. Besides the intrinsic inefficacy of a drug, some trials with negative results underestimated the real efficacy of a therapy. The underlying factors include patients being overly heterogeneous, time duration being too short, and unsuitable endpoints.
There are multiple issues worth noting. First, since no consensus is made upon stratifying SS into different subtypes, patients who are not supposed to respond to a drug are still included in the trial, resulting in excessive false-negative results [Citation59,Citation76]. Thus, it is fairly important to test a drug in a specific subgroup of SS patients who are presumed to respond to the drug, rather than in heterogeneous patients. Second, it is difficult for ESSDAI to reveal drug efficacy on many occasions. For instance, when the baseline score is not high enough [Citation59,Citation113], or patients have limited systemic activity but severe symptom burden [Citation114]. The high placebo response using the ESSDAI score as a scale also leads to the inability of a trial to manifest the true efficacy due to variation in SS disease activity [Citation59,Citation63,Citation64,Citation66,Citation80–82,Citation91], which calls for a unified and improved composite clinical endpoint. Also, different drugs have an intrinsic predisposition to alleviate different subgroups of symptoms [Citation56,Citation58,Citation74], rather than broad-spectrum targeting, which indicates that further investigations are needed to clarify the correlation between certain symptoms and the pathogenetic pathway.
성공적인 임상시험을 위해서는 본질적인 효능을 가진 약물, 적절한 환자 그룹, 추적 관찰 시간, 적절한 효능 결정 기준이 필요합니다. 본질적 효능이 부족한 약물은 대부분 비병원성 매개변수, 감염의 심각한 부작용, 불투명한 면역학적 메커니즘, 특히 특정 증상의 병태생리에서 모호한 역할로 인해 발생합니다[인용74]. 약물의 본질적인 비효율성 외에도 부정적인 결과가 나온 일부 임상시험은 치료의 실제 효능을 과소평가했습니다. 근본적인 요인으로는 환자의 지나치게 이질적인 특성, 너무 짧은 기간, 부적절한 평가변수 등이 있습니다.
주목할 만한 몇 가지 문제가 있습니다. 첫째, SS를 여러 하위 유형으로 분류할 때 합의가 이루어지지 않아 약물에 반응하지 않아야 하는 환자가 여전히 임상시험에 포함되어 위음성 결과가 과도하게 발생할 수 있습니다[인용59,인용76]. 따라서 이질적인 환자보다는 약물에 반응할 것으로 추정되는 특정 하위 그룹의 SS 환자를 대상으로 약물을 테스트하는 것이 매우 중요합니다. 둘째, ESSDAI는 약물 효능을 밝히기 어려운 경우가 많습니다. 예를 들어, 기준 점수가 충분히 높지 않거나[인용59,인용113], 환자의 전신 활동은 제한적이지만 증상 부담이 심한 경우[인용114]가 이에 해당합니다. 또한 ESSDAI 점수를 척도로 사용하는 위약 반응이 높으면 SS 질환 활성도의 변화로 인해 임상시험에서 실제 효능을 나타낼 수 없게 되므로[인용59,인용63,인용64,인용66,인용80-82,인용91], 통합되고 개선된 복합 임상 평가지표가 필요합니다[인용59,인용63,인용64]. 또한 약물마다 광범위한 표적화보다는 서로 다른 하위 증상 그룹을 완화하는 내재적 성향이 있으며[Citation56,Citation58,Citation74], 이는 특정 증상과 병원성 경로 간의 상관관계를 명확히 하기 위해 추가 조사가 필요하다는 것을 나타냅니다.
5. Expert opinion
Up to now, the classic paradigm for drug investigation in SS is analyzing the differences of many ‘−omic’ (genomic, epigenomic, transcriptomic, proteomic, etc.) patterns between SS patients and control, figuring out the immunological effect of those shifted molecules, selecting one promising variant to either upregulate or downregulate it, assessing efficacy in animal trials and subsequently clinical trials. However, it is not meticulous enough, since multiple immune pathways are mobilized in SS, but not all are necessarily linked with disease advancement. For example, although elevated in SS patients, TNF does not represent a key mediator of disease and thus may not be an appropriate intervention target [Citation63–69]. Among the variants, there are ‘starters,’ ‘followers,’ and ‘compensators,’ which play very different roles in the pathogenesis of SS. The trials targeting the ‘compensators’ and ‘followers’ are not likely to get the expected results [Citation74]. Therefore, it is fairly important to clarify the underlying pathways of the variations and identify the true determinants of shifted parameters in the pathway, which will save large amounts of resources and time on inefficient trials. Until now, much is still to be elucidated in terms of the pathophysiology behind many debilitating symptoms of SS such as fatigue and pain. Fatigue does not correlate with inflammatory cytokines [Citation57] or BAFF levels [Citation115]. Linking pathobiology with symptoms is a currently needed task [Citation77].
The heterogeneity of SS patients suggests the urge for stratification. It will provide benefits for not only trial design but also clinical management and therapeutic development. The current classification criteria [Citation116] are not fine enough to select targeted patients for trials [Citation117]. The Newcastle Sjogren’s Stratification Tool (NSST) based on symptoms provides a promising solution [Citation118]. A categorization of patients was conducted, classifying them into four subgroups based on their symptoms: pain, fatigue, dryness, and depression. The stratification based on patient-reported symptoms unveiled distinct pathobiological endotypes that exhibited distinct reactions to biological therapies. Future stratification tools may be based on serological, histopathological, and/or functional characteristics depending on the specific therapy objective. Stratification of patients with SS and SLE according to two shared immune cell signatures was also proposed [Citation119], shedding light on common pathophysiological features shared by autoimmune conditions. Besides transverse stratification, a longitudinal subsection based on chronological development is also important in clinical assessment. For instance, the greatest potential advantage of rituximab may be observed in cases of early, active disease and patients displaying extra-glandular manifestations [Citation114].
A revision of endpoints is suggested to avoid false-negative results. Using the current ESSDAI, disease activity can be very difficult to differentiate from damage, and it is also prone to result in an unnecessarily high placebo response. Given the large number of ongoing trials that rely on ESSDAI for performance evaluation, reassessing the use of this score as a primary outcome criteria is of vital importance [Citation120]. Furthermore, maintaining the repeatability and accuracy of ratings in every domain continues to be difficult. There is a lot of room for subjectivity in the current scoring and weighting, with significant individual variation [Citation80]. To develop ideal assessment tools, composite clinical endpoints are proposed and validated, such as CRESS and STAR [Citation83,Citation94,Citation95,Citation97,Citation98]. Another study determined disease activity levels, PASS and MCII of ESSDAI and ESSPRI, which is also practical in inclusion and assessing efficacy [Citation121].
Since artificial intelligence-driven drug development entered the scene, it will facilitate homogeneous clustering of SS subtypes, inferencing causality of perturbed immunological pathways and design, optimize, and evaluate drug candidates [Citation122]. Human work might focus on the bridging between clinical, genomic, and pathophysiological outcomes, elevating consistency between them. Studies toward connecting molecular patterns to symptoms and differentiating between the SS subtypes have emerged. The differentially expressed proteins were interrelated in network analysis, supporting the concept that distinct molecular networks underlie the clinical subtypes of SS [Citation77]. Symptom-based drug selection based on SS subtyping is likely to be the future paradigm.
In the coming years, cell therapy is anticipated to surpass classical biologics as a more promising means of combating autoimmune diseases. Therapeutic cells such as CAR T-cells have very long survival periods in the tissues and clear cellular targets, contrasting very short half-lives and vague effects of traditional drugs. Therefore, it enables a deep and sustained abrogation of auto-reactive cells and allows a permanent cessation of immunosuppressive drug administration in patients [Citation123]. Some stem cell therapy and immune cell therapy are under investigation. However, stem cell therapy may not be an ideal method in the near future, since its effect on patients is very broad (therefore its application in so many scenes) and the mechanism underlying its therapeutic effect also remains a mystery. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) is also restricted because of significant safety concerns [Citation124]. In contrast, targeted immune cell therapy has clear targets and the therapeutic mechanism is direct and more predictable. Currently, most relevant investigations are focused on CD19 CAR T-cells, which resulted in fast and sustained eradication of autoimmune B cells [Citation123]. More targets and more cell types can be developed into cell therapy against autoimmune diseases in the future, such as TCR-T, TIL, NKs, and DCs. Tumor therapies can provide inspiration for the treatment of autoimmune diseases, and therapeutic methods effective on SLE and other autoimmune conditions can provide inspiration for SS treatment. Despite the promising future of cell therapy in SS, the main task of investigation is and will always be the ultimate clarification of SS pathobiology. After all, there is no silver bullet if we have no idea where to shoot.
지금까지 SS에서 약물 연구의 고전적인 패러다임은 SS 환자와 대조군 간의 다양한 '-오믹스'(유전체, 후성 유전체, 전사체, 단백질체 등) 패턴의 차이를 분석하고, 이러한 변화된 분자의 면역학적 효과를 파악하고, 이를 상향 조절하거나 하향 조절할 유망한 변이를 하나 선택하여 동물 실험 및 후속 임상 시험에서 효능을 평가하는 것이었습니다.
그러나
SS에는 여러 면역 경로가 동원되지만
모든 면역 경로가 반드시 질병 진행과 연관되는 것은 아니기 때문에
세심하지는 않습니다.
예를 들어,
SS 환자에서 증가하지만
TNF는 질병의 주요 매개체가 아니므로 적절한 개입 대상이 아닐 수 있습니다[인용63-69].
변종 중에는 '스타터', '추종자', '보상자'가 있는데, 이들은 SS의 발병 기전에서 매우 다른 역할을 합니다. '보상자'와 '추종자'를 대상으로 한 임상시험은 기대한 결과를 얻지 못할 가능성이 높습니다[인용74]. 따라서 변이의 근본적인 경로를 명확히 하고 경로에서 변화된 매개변수의 진정한 결정 요인을 파악하는 것이 매우 중요하며, 이를 통해 비효율적인 임상시험에 많은 자원과 시간을 절약할 수 있습니다. 지금까지 피로와 통증과 같은 SS의 여러 쇠약 증상에 대한 병리 생리학 측면에서 아직 밝혀지지 않은 것이 많습니다. 피로는 염증성 사이토카인[인용57] 또는 BAFF 수치[인용115]와는 상관관계가 없습니다. 병태생리와 증상을 연결하는 것은 현재 필요한 작업입니다[인용77].
SS 환자의 이질성은 계층화에 대한 충동을 시사합니다. 이는 임상시험 설계뿐만 아니라 임상 관리 및 치료제 개발에도 도움이 될 것입니다. 현재의 분류 기준[인용116]은 임상시험 대상 환자를 선정하기에 충분하지 않습니다[인용117]. 증상에 기반한 뉴캐슬 쇼그렌 계층화 도구(NSST)는 유망한 해결책을 제시합니다[인용118]. 환자를 증상에 따라 통증, 피로, 건조, 우울증의 네 가지 하위 그룹으로 분류하여 분류를 실시했습니다. 환자가 보고한 증상에 기반한 계층화는 생물학적 치료법에 대해 뚜렷한 반응을 보이는 뚜렷한 병리생물학적 내재형을 밝혀냈습니다. 향후에는 특정 치료 목표에 따라 혈청학적, 조직병리학적 및/또는 기능적 특성을 기반으로 계층화 도구를 개발할 수 있습니다. 두 가지 공유 면역 세포 시그니처에 따라 SS와 SLE 환자를 계층화하는 방법도 제안되어[인용119] 자가면역 질환이 공유하는 공통적인 병리 생리적 특징을 밝혀냈습니다. 횡적 계층화 외에도 시간적 발달에 기반한 종적 하위 섹션도 임상 평가에서 중요합니다. 예를 들어, 리툭시맙의 가장 큰 잠재적 이점은 초기 활동성 질환과 선외 증상을 보이는 환자의 경우 관찰될 수 있습니다 [인용114].
위음성 결과를 피하기 위해 평가변수를 수정할 것을 제안합니다. 현재의 ESSDAI를 사용하면 질병 활동성을 손상과 구별하기가 매우 어려울 수 있으며, 불필요하게 높은 위약 반응을 초래하기 쉽습니다. 현재 진행 중인 수많은 임상시험에서 성능 평가를 위해 ESSDAI에 의존하고 있는 점을 고려할 때, 이 점수를 주요 결과 기준으로 사용하는 것을 재평가하는 것은 매우 중요합니다[인용 120]. 또한 모든 영역에서 평가의 반복성과 정확성을 유지하는 것은 여전히 어려운 과제입니다. 현재의 점수 및 가중치에는 주관적인 요소가 개입될 여지가 많으며, 개인별 편차가 매우 큽니다[인용80]. 이상적인 평가 도구를 개발하기 위해 CRESS 및 STAR와 같은 복합 임상 평가지표가 제안되고 검증되었습니다[인용83,인용94,인용95,인용97,인용98]. 또 다른 연구에서는 질병 활성도 수준, ESSDAI 및 ESSPRI의 PASS 및 MCII를 결정하여 효능을 포함시키고 평가하는 데 실용적이었습니다 [인용121].
인공지능 기반 신약 개발이 등장하면서 SS 아형의 동질적인 클러스터링, 교란된 면역학적 경로의 인과관계 추론, 신약 후보물질 설계, 최적화 및 평가가 용이해질 것입니다[인용122]. 인간의 연구는 임상, 게놈, 병리 생리학적 결과 사이의 연결에 초점을 맞추어 이들 사이의 일관성을 높일 수 있습니다. 분자 패턴을 증상과 연결하고 SS 아형을 구분하는 연구가 등장했습니다. 네트워크 분석에서 차등적으로 발현되는 단백질은 서로 연관되어 있었으며, 이는 SS의 임상적 하위 유형에 뚜렷한 분자 네트워크가 존재한다는 개념을 뒷받침합니다[인용77]. SS 하위 유형에 기반한 증상 기반 약물 선택이 미래의 패러다임이 될 가능성이 높습니다.
향후 몇 년 내에 세포 치료는 기존의 생물학적 제제를 능가하는 자가면역질환 치료의 유망한 수단으로 부상할 것으로 예상됩니다. CAR T 세포와 같은 치료용 세포는 조직 내 생존 기간이 매우 길고 세포 표적이 명확하여 기존 약물의 반감기가 매우 짧고 효과가 모호한 것과는 대조적입니다. 따라서 자가 반응 세포를 깊고 지속적으로 제거할 수 있으며 환자의 면역 억제 약물 투여를 영구적으로 중단할 수 있습니다[인용123]. 일부 줄기세포 치료와 면역세포 치료가 연구 중입니다. 그러나 줄기세포 치료는 환자에게 미치는 영향이 매우 광범위하고(따라서 많은 분야에 적용되기 때문에) 치료 효과의 근본적인 메커니즘도 미스터리로 남아 있기 때문에 가까운 미래에 이상적인 방법은 아닐 수 있습니다. 자가 조혈모세포 이식(자가 조혈모세포 이식)도 심각한 안전성 문제로 인해 제한적으로 사용되고 있습니다[인용124]. 반면, 표적 면역 세포 치료는 표적이 명확하고 치료 메커니즘이 직접적이고 예측 가능합니다. 현재 대부분의 관련 연구는 자가면역 B 세포를 빠르고 지속적으로 박멸하는 CD19 CAR T 세포에 초점을 맞추고 있습니다[인용123]. 향후에는 더 많은 표적과 더 많은 세포 유형이 자가면역 질환에 대한 세포 치료제로 개발될 수 있으며, 여기에는 TCR-T, TIL, NK 및 DC가 포함됩니다. 종양 치료법은 자가면역질환 치료에 영감을 제공할 수 있으며, SLE 및 기타 자가면역질환에 효과적인 치료법은 SS 치료에 영감을 제공할 수 있습니다.
SS에서 세포 치료의 유망한 미래에도 불구하고
연구의 주요 과제는 항상 SS 병태생리학의 궁극적인 해명이며
앞으로도 그럴 것입니다.
결국,
어디를 쏴야 할지 모른다면
확실한 해결책은 없습니다.
Article highlights
Declaration of interest
The authors have no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.
Reviewer disclosures
Peer reviewers on this manuscript have no relevant financial or other relationships to disclose.
Additional informationFunding
This paper was funded by the Chinese National Key Technology R&D Program, Ministry of Science and Technology [2017YFC0907601, 2017YFC0907605], CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (CIFMS) [2021-I2M-1-005], National High-Level Hospital Clinical Research Funding [2022-PUMCH-B-013].
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