1000조개의 시냅스 연결
신경계 거물망으로 연결된 인체에 대한 탐구
수많은 약물의 탄생지점
panic bird...
시냅스
해부학적으로 시냅스는 시냅스전 뉴런과 시냅스 후 뉴런의 일부 그리고 두 세포사이의 세포외 공간을 말한다. 중추신경계 내에는 약 1000조개의 시냅스가 있을 것으로 추정
시냅스에서의 활성은 시냅스 후 뉴런 막에 짧은 차등전위를 형성해 놓아 시냅스 후 뉴런이 활동전위를 발포하려는 가능성을 증가 혹은 감소시킬 수 있다. 흥분성 시냅스(excitatory synapse)에서는 시냅스 후 뉴런의 막전위가 역치에 가깝게 끌어 올려지고(탈분극 되고), 억제성 시냅스(inhibitory synapse)에서는 시냅스 후 뉴런의 막전위가 역치로부터 멀어지거나(과분극되거나) 아니면 휴지전위에서 안정화된다.
많은 시냅스전 세포로부터 수백 혹은 수천개의 시냅스가 하나의 시냅스 후 세포에 영향을 미칠 수 있으며(수렴, convergence), 하나의 시냅스 전 세포가 가지를 쳐서 많은 다른 시냅스 후 세포에 영향을 미칠 수도 있다(divergene, 발산). 수렴은 많은 세포로부터의 정보가 시냅스 후 세포에 영향을 미치도록 하며, 발산은 하나의 정보원이 다수의 경로에 영향을 미치도록 한다.
어느 순간에 시냅스 후 세포의 흥분성 정도는(즉 막전위가 역치에 얼마나 가까운가) 그 순간에 활성을 띠고 있는 시냅스의 수와 이들 중 흥분성이 몇개이고 억제성이 몇개인가에 달려있다. 만일 시냅스 후 뉴런막이 역치에 도달하면 이것이 활동전위를 생산하여 이 활동전위가 축삭을 따라 말단가지로 전파되어 여기에서 다르 세포들의 흥분성에 영향을 미칠 것이다.
1. 시냅스의 기능적 해부
시냅스에는 전기적 시냅스와 화학적 시냅스 두종류가 있다. 전기적 시냅스(electrical synapse)에서는 시냅스 전 세포와 시냅스 후 세포의 세포막이 간극연접(gap junction)으로 되어 있다. 이것은 말단에 도달한 활동전위 결과로 생긴 국부전류가 하나의 뉴런으로부터 다른 뉴런으로 연결된 채널을 통해 연접을 가로질러 직접적으로 흐르도록 하여준다. 이것이 두번째 뉴런막을 역치로 탈분극시켜 활동전위가 지속적으로 전파되도록 한다. 전기적 시냅스를 통한 세포간의 소통은 매우 빠르다. 많은 연구가 필요하다.
그림 6-26은 전형적인 화학적 시냅스(chemical synapse)의 구조를 보여주고 있다. 시냅스전 뉴런의 축삭은 약간 부풀어 올라 있는 축삭말단으로 끝이 나는데 신경전달물질을 함유하고 있는 시냅스 소포(synapse vesicle)가 이곳에 있다. 축삭 말단 바로 옆에 위치한 시냅스 후 뉴런의 막은 시냅스 후 밀도(postsynaptic density)라 불리는 특별한 부위를 형성하는 고밀도의 세포내부 및 세포외부 막단백질을 가지고 있다.
synaptic cleft : 10~20nm
2. 신경전달물질 방출 기작
그림에서 보는 바와 같이 신경전달물질은 이중층 지질막으로 형성된 작은 소포에 저장되어 있다. 많은 소포는 활성화되기 이전에 활동영역(active zone)으로 알려진 방출부위에서 시냅스전 세포막에 결합되어 있는 반면 다른 소포들은 말단 내부에 퍼져있다. 신경전달물질의 방출은 활동전위가 시냅스전 막의 말단에 도달했을때 시작된다.
뉴런말당에는 Na+와 K+ 채널외에도 전압-개폐형 Ca2+채널도 가지고 있다는 것이다. ... synaptotagmin과 결합하여 신경전달물질 방출.. kiss and run fusion기전..
3. 시냅스 후 세포의 활성화
이온성 수용체(ionotropic receptor)
기계성 수용체(mechanotropic receptor)
이러한 과정들 때문에 시냅스전 말단에 활동전위가 도달한 시점과 시냅스 후 세포막 전위 변화가 생기는 시점간에는 약 0.2ms에 해당하는 짧은 시냅스 지연(synaptic delay)이 존재한다. ... 신냅스 후 막에 있는 이온채널은 신경전달물질이 더이상 결합하지 않은 상태에서는 다시 휴지상태로 돌아간다. 결합하지 않은 신경전달물질은 # 재흡수라는 과정을 통해 시냅스 전 축삭말단으로 능동수성되어서 혹은 일부 경우에 있어서는 주변의 교세포로 수송이 일어나서 # 수용체부위로부터 확산되어서 # 효소작용으로 불활성화 된 형태로 변형이 일어나고 이들 중 일부는 재사용을 위해 축삭말단으로 수송이 일어나서 시냅스 틈으로부터 제거된다.
화학적 시냅스의 두 유형 '흥분성 시냅스와 억제성 시냅스"
1) 흥분성 화학적 시냅스
흥분성 시냅스에 있어서 신경전달물질에 대한 시냅스 후 반응은 탈분극으로 막전위를 역치에 가깝게 끌어올린다... 흥분성 시냅스후 전위(excitatory postsynaptic potential EPSP)..
EPSP는 국부전류를 통해 시냅스로부터 멀어지면서 크기가 줄어들며 퍼져나가는 차등전위이다. 이것의 단 하나의 기능은 시냅스 후 뉴런의 막전위를 역치에 가깝도록 끌어올리는 것이다.
2) 억제성 화학적 시냅스
억제성 시냅스에 있어서 시냅스 후 뉴런의 전위변화는 일반적으로 과분극성 차등전위로서 이는 억제성 시냅스후 전위(inhibitory postsynaptic potential, IPSP)라 부른다. 억제성 시냅스 활성화는 시냅스 후 세포가 탈분극되어 활동전위를 생성하려는 가능성을 낮추어 준다.
억제성 시냅스에서는 시냅스 후 막에 있는 활성화된 수용체가 Cl-나 K+ 채널을 열어주나 Na+투과성에는 영향을 미치지 않는다. 능동수송을 통해 세포 밖으로 Cl-를 퍼내서 세포내 Cl- 농도를 조절하는 세포들에 있어서는 ...
4. 시냅스의 통합
대부분의 뉴런에서 하나의 흥분성 시냅스 활성자체만으로 시냅스 후 뉴런의 역치에 도달시키기에는 충분하지 않다. 예를들어 하나의 EPSP는 단지 0.5mV인 반면에 뉴런의 막이 역치로 탈분극되기 위해서는 15mV 정도의 변화가 필요하다. 그래서 활동전위는 많은 흥분성 시냅스의 종합적인 효과에 의해서만 시작될 수 있다.
2 EPSP
1 IPSP
공간적 가중(temporal summation)
시간적 가중(spatial summation)
5. 시냅스의 강도
개별 시냅스의 활동은 그것이 흥분성이 되었든, 억제성이 되었든 마치 효과가 일정하고 재현이 가능한 것처럼 제시되었다. .. 주어진 시냅스의 효력 혹은 강도는 시냅스 전 기작과 시냅스 후 기작 모두에 의해서 영향을 받는다.
시냅스 전 억제
시냅스 전 촉진
자가 수용체(autoreceptor)
시냅스 후 기전 : 수용체의 상향조절, 하향조절.. 또한 주어진 수용체가 신경전달물질에 반응하는 능력도 변할 수 있다. 그러므로 일부 시스템에서는 수용체가 한번 반응을 한 뒤에는 수용체에 대한 신경전달물질이 지속적으로 존재함에도 불구하고 일시적으로 반응하지 않는 경우도 있는데 이를 "수용체 탈민감(receptor desensitization)"이라 부른다.
약물과 질병에 의한 시냅스 전달의 변화
신경계에 작용하는 대다수의 약물은 시냅스 기작을 변경하여 시냅스 강도를 변화시켜 작용한다. 약물은 수용체 활성화 및 신경전달물질의 합성, 저장, 방출에 관여하는 신경의 정상적인 과정을 자극하거나 방해하여 작용한다.
약물은
a 신경전달물질을 소포로부터 세포질로 스며 나오는 것을 증가시켜 이들을 효소분해에 노출
b 시냅스 틈으로 신경전달물질의 방출을 증가시킨다
c 신경전달물질의 방출 억제
d 신경전달물질의 합성 억제
e 신경전달물질의 재흡수 억제
f 신경전달물질을 분해하는 시냅스 틈에 있는 효소를 억제
g 시냅스 후 막에 있는 수용체에 결합하여 신경전달물질의 작용을 억제(길항제)하거나 비슷하게 흉내(작용제)
h 시냅스 후 세포에서 2차 전달자의 활성을 촉진시키거나 억제
파상풍 독
박테리아에 의해 분비되는 독소.. 억제성 뉴런에 특이적으로 작용하여 근육수축을 증진시켜 강직성 혹은 경련성 마비를 일으킴
보툴리즘 독
박테리아에 의해 분비되는 독소.. 흥분성 시냅스를 표적으로 삼고 있어 근육수축이 감소하거나 무기력한 마비로 나타남.
시냅스의 강도(synaptic strength)를 결정하는 인자들
6. 신경전달물질과 신경조정물질(neuromodulator)
신경조정물질과 신경전달물질의 구별은 명확하지 않다. 사실상 어떤 신경조정물질은 종종 시냅스 전 세포에서 합성되어 신경전달물질과 같이 방출된다. 이러한 복잡성에 덧붙여 많은 호르몬, 측분비 요소, 면역계에서 사용되는 전달자가 신경조정물질로 작용한다.
신경조정물질은 종종 특정 신경전달물질에 대한 시냅스 후 세포의 반응을 변화시켜 진행중인 시냅스 활성의 효율성을 증폭시키기도 하고 약화시키기도 한다. 이와는 달리 신경조정물질은 시냅스 전 세포의 신경전달물질 합성, 방출, 재흡수, 물질대사 등을 변화시키기도 한다. 즉 이들은 시냅승의 효율성을 변화시킨다.
일반적으로 신경전달물질에 대한 수용체는 시냅스 후 세포의 흥분이나 억제에 직접적인 영향을 미치는 이온채널에 영향을 미친다. 이러한 기전은 수 msec이내에 작동한다. 반면에 신경조정물질에 대한 수용체는 뉴런의 대사과정에 변화를 주는 것이 조금 더 흔한데, 이 변화는 종종 2차 전달자와 연계된 G단백질을 통해 일어난다. 수분, 수시간 혹은 수일에 걸쳐 일어날 수 있는 이러한 변화는 효소 활성의 변화 혹은 DNA 전사에 대한 영향을 통한 단백질 합성의 변화를 포함한다. 그러므로 신경전달물질은 신속한 소통에 관여하는 반면 신경조정물질은 학습, 발달, 동기부여 상태, 일종의 감각 혹은 운동성 활동 등과 같은 느린 현상들과 연관되는 경향이 있다.
1. 아세틸 콜린
2. Biogenic 아민류
카테콜아민 - 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린
세로토닌
히스타민
3. 아미노산
흥분성 아미노산 : 글루탐산
억제성 아미노산 : GABA와 글리신
4. 신경펩티드 - 내인성 아편, 옥시토신, 타키키닌
5. 가스 - 산화질소, 이산화탄소, 황화수소
6. 퓨린 - 아데노신, ATP
아세틸콜린
아세틸콜린은 말초신경계의 신경-근 접합부와 뇌에서 작용하는 주요 신경전달물질이다. 아세틸콜린을 분비하는 뉴런을 콜린성뉴런이라 부른다. 뇌에 있는 콜린성 뉴런의 세포본체는 비교적 몇군데에 밀집되어 있으나 이들의 축삭은 넓게 분비되어 있다. 아세틸콜린을 분비하는 뉴런을 콜린성(cholinergic) 뉴런이라고 부른다. 뇌에 있는 콜린성 뉴런의 세포체는 몇군데 밀집되어 있으나 이들의 축삭은 넓게 분포되어 있다.
아세틸콜린은 시냅스 말단 세포질에서 콜린과 아세틸조효소로부터 합성되어 시냅스 소포에 저장
아세틸콜린은 방출되어 시냅스 후 막에 있는 수용체를 활성화시킨 뒤 "아세틸콜린에스테라제 효소"작용에 의해 시냅스 후 박에서 농도가 떨어진다. 그러므로 수용체 활성화도 중지된다. ..
아세틸콜린 수용체는 2개의 유형이 존재
- 니코틴 수용체
- 무스카린 수용체
아트로핀은 무스카린 수용체의 길항제
알츠하이머병은 콜린성 뉴런의 퇴화때문에 뇌의 특정부위에서 아세틸콜린양이 감소하는 것과 연관, 심한경우 아세틸콜린에 반응하는 시냅스 후 뉴런의 소실까지 나타남. .. 베타 아밀로이드 단백질과 연관...
biogenic 아민류
아민류는 작고 전하를 띠는 분자로서 아미노산으로부터 합성되며 아미노기(R-NH2)를 가지고 있다. 가장 흔한 biogenic 아민류에는 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 히스타민 등이 있다. 에피네프린은 중추신경계에서 흔한 신경전달물질은 아니지만 부신피질이 분비하는 주요 호르몬이다. 노르에피네프린은 중추신경계와 말초신경계 모두에서 중요한 신경전달물질이다.
카테콜아민
도파민, 노르에피네프린, 에피네프린 모두는 카테콜 고리구조(6개의 탄소로서 이루어진 고리 모양에 2개의 수산기가 붙어있는 구조)와 아민을 가지고 있어서 이들을 카테콜아민이라 부른다. 카테콜아민은 아미노산인 티로신으로부터 만들어지며 이들의 합성경로에서 첫 두번째까지는 서로 같은 과정을 공유한다. 그림 6-35참조
.. 노르에피네프린과 에피네프린에 대한 수용체는 2개의 주요 부류가 있는데, 하나가 알파-아드레날린성 수용체이고, 다른 하나가 베타-아드레날린성 수용체이다. 모든 카테콜아민 수용체는 대사성이며, 세포표면으로부터 세포질로 신호를 전달할때 2차전달자를 사용한다. 베타-아드레날린성 수용체는 흥분성 G단백질을 경유하여 작용하여 시냅스 후 세포에 cAMP를 증가시킨다.
세로토닌
세로토닌은 카테콜아민은 아니지만 중요한 bilgenic 아민류이다. 세로토닌은 필수 아미노산인 트립토판으로부터 생성된다. 세로토닌의 효과는 일반적으로 느리게 시작하는데, 이는 세로토닌이 신경조정물질로 작용하고 있음을 나타낸다. .. 일반적으로 세로토닌은 근육조절에 관여하는 경로에서는 흥분성 효과를, 감각을 전달하는 경로에는 억제성 효과를 갖는다. 세로토닌성 뉴런의 활성은 잠자는 동안에는 가장 낮거나 없으며 각성상태에서 가장 높다.
세로토닌성 경로는 운동활성과 수면에 기여하는 것 이외에도 음식섭취의 조절, 뼈개조, 생식행위, 정서 및 불안과 같은 감정적 상태에도 기능을 한다. 파록세틴(팍실)과 같은 세로토닌 재흡수 억제제는 5-HT 운반체를 불활성시켜 신경전달물질의 시냅스 농도를 증가시켜 우울증 치료에 도움을 주는 것으로 생가고딘다. 흥미롭게도 이러한 약물은 종종 식욕감퇴와 연관되기도 하는데, 모순되게도 음식물 대사를 조절하는 효소경로를 방해하여 체중증가를 야기한다.
최근보고에 따르면 세로토닌 장기복용환자는 "골밀도"감소가 일어남.
세로토닌과 뉴런은 비뉴런 세포 모두에서 발견되며 이들의 대다수는 중추신경계 밖에서 위치한다. 사실상 몸 전체 세로토닌의 약 90%는 소화기에서 8%는 혈소판과 면역세포에서 그리고 단지 1-2%만이 뇌에서 발견된다.
약물 LSD는 세로토닌 수용체 아형인 5-HT2A를 자극하여 뇌에서 글루탐산 수용체와의 상호작용에 변화를 일으킨다. 비록 기전을 완전하게 이해한 것은 아니지만 이 수용체 복합체의 변형은 LSD를 복용할때 나타나는 강렬한 시각적 환상을 만들어낸다.
아미노산 신경전달물질
1) 글루탐산
흥분성 아미노산(excitatory amino acid)에는 여러개가 있으며, 아스파르트산이 하나의 예이지만 글루탐산이 단연 가장 강한 흥분성 아미노산이다. 글루탐산은 중추신경계의 흥분성 시냅스 중 약 50%에서 1차 신경전달물질로 작용하는 것으로 추정된다. 2가지 글루탐산 수용체 "AMPA 수용체"와 NMAD 수용체라 명명된 것들
AMPA와 NMDA 수용체의 협동적 활성은 장기강화(long term potentiation)라 불리는 현상과 관련이 있다. 이 기전은 시냅스를 가로질러 자주 일어나는 활성과 이 시냅스를 통해 전달되는 신호전달 강도의 지속적인 변화를 병합시키는데, 그렇기 때문에 이것이 학습과 기억의 기초를 이루는 세포과정인 것으로 생각된다. ...
2) GABA
GABA(gamma-aminobutyric acid)는 뇌의 주요한 억제성 신경전달물질이다. 비록 단백질을 만드는데 사용되는 20개의 아미노산 중 하나는 아니지만 GABA는 글루탐산의 변형된 형태이므로 아미노산 신경전달물질로 분류된다. 일부 예외는 있지만 뇌의 GABA 뉴런은 신경회로 내부에서 활성을 저하시키는 작은 연합뉴런이다. GABA는 시냅스 후에서 이온성 수용체나 대사성 수용체에 결합한다. 이온성 수용체는 세포내로 Cl- 유입을 증가시켜 시냅스 후 막의 과분극을 초래한다. 이 수용체는 GABA 결합부위 이외에도 스테로이드, 바비튜레이트, 벤조다이아제핀을 포함하는 ...이 약물들은 GABA수용체를 통해 Cl- 유입을 증가시켜 불안을 감소시키고 발작에 대한 예방을 하며 수면을 유도한다.
GABA를 사용하는 시냅스는 술에 함유되어 있는 에탄올(알콜)의 많은 표적중의 하나이다. 알콜은 GABA 시냅스를 자극하는 동시에 흥분성 글루탐산 시냅스를 억제하여 뇌의 전기적 활성에 총체적인 저하를 나타내는 전반적인 효과를 나타낸다. 그러므로 혈중 알코올 농도가 올라가면 전반적인 인지능력의 점진적 감소와 함께 인지의 억제(특히 청각과 균형감), 운동성 부조화, 판단력 감퇴, 기억력 상실, 인사불성 등이 나타난다.
에탄올에 영향을 받는 것으로는 도파민성 신호전달경로와 내인성 아편 유사물질 신호전달경로도 있는데, 이것은 단기 기분상승 혹은 도취감을 유발할 수 있고, 일부 사람들에게서 나타나는 장기간에 걸친 알콜 중독성의 발전을 설명할 수도 있다.
3) 글리신
글리신(Glycine)은 척수와 뇌줄기에 있는 억제성 연합뉴런으로부터 방출되는 주 신경전달물질이다.
신경펩티드
신경펩티드(Neuropeptide)는 펩티드 결합으로 연결되어 있는 2개 이상의 아미노산으로 구성된다. 약 85종의 신경펩티드가 규명되었으나 연구되어야..
내인성 아편유사물질(베타 엔돌핀, 엔케팔린, 다이놀핀), 물질 P 등이 신경펩티드이다.
가스
산화질소와 일산화탄소, 황화수소도 뉴런에서 신호물질로 방출되는 것으로 밝혀짐.
퓨린
퓨린인 ATP와 아데노신은 신경조정물질로 작용
ATP는 모든 시냅스전 소포에 존재하며 말단으로부터 Ca2+ 유입에 반응하나 하나나 그 이상의 고전적인 신경전달물질과 공동방출된다.
7. 신경효과기의 소통
신경계의 구조
1. 중추신경계 - 뇌
2. 중추신경계 -척수
3. 말초신경계
4. 자율신경계
5. 혈액공급 혈액-뇌장벽, 뇌척수액