서론
- 미토콘드리아는 세포 괴사 및 프로그램된 세포 사멸에 관여하며 세포 대사와 생존에 중요한 역할을 함.
- 미토파지는 미토콘드리아를 선택적으로 리소좀으로 운반하여 분해하는 거대 오토파지의 일종으로 불필요하거나 기능 장애가 있는 미토콘드리아를 제거하고 미토콘드리아 수를 미세 조정하여 세포 내 항상성의 균형을 유지하는 세포 보호 메커니즘으로 작용함.
- 손상된 미토콘드리아는 ATP 및 기타 생합성 산물을 생성하는 능력이 부족할 뿐만 아니라 높은 수준의 활성 산소 종(ROS)을 방출하게 된다. ROS가 제때 제거되지 못하고 세포에 축적되면 세포 사멸을 초래하여 신경계, 심혈관(또는 심장), 폐, 간, 신장, 골격근 등의 질환이 발생할 수 있음.
- 그러나 다른측면에서 보면 미토파지는 미토콘드리아의 수를 감소시켜 신체에 공급되는 에너지를 감소시키게 된다. 미토콘드리아 항상성을 유지하려면 미토파지와 미토콘드리아 생성의 균형이 필수적. AMP/ATP 및 NAD+/NADH 비율의 증가는 미토콘드리아 생성을 적시에 활성화함. → 운동의 중요성!!
- 해당 논문은 미토파지를 통한 미토콘드리아 제거의 분자적 메커니즘, 미토파지가 시스템 수준과 기관에서 미토콘드리아 항상성을 유지하는 방법, 미토파지의 변화가 신경계, 심혈관, 폐, 간, 신장 질환 등을 포함한 질병의 발병과 어떤 관련이 있는지에 대해 알아보기 위함임.
1. PINK1- Parkin 매개 미토파지 작용
2008년 Youle 등이 파킨이 미토콘드리아를 탈분극시켜 미토콘드리아의 자가포식 분해를 촉진한다는 사실을 밝혀내며 이 방향으로 많은 연구들이 발표되고 있음. PINK1 및 파킨의 돌연변이는 상염색체 열성 조기 발병 파킨슨병의 초기요인과 관련되기도 함
요약
1) PINK1-Parkin 신호전달체계는 유비퀴틴 의존적으로 미토파지를 조절함.
2) 정상적인 미토콘드리아에서 PINK1은 미토콘드리아 내막으로 이동하여 여러 단백질 분해효소들에 의해 잘리고 유비퀴틴-프로테아좀 복합체에 의해 분해됨
3) 미토콘드리아 막 전위의 소실은 이러한 PINK1의 내막으로의 이동을 저해하여 PINK1은 미토콘드리아 외막에서 안정화되고 자가인산화에 의해 활성화되어 원형질의 Parkin을 미토콘드리아로 이동시킴
4) PINK1에 의존적인 Parkin의 인산화는 Parkin의 구조를 바꾸어 미토콘드리아 외벽과 잘 결합할 수 있게 하며, 이는 Parkin의 E3 ligase 활성을 촉진함.
5) PINK1은 미토콘드리아가 손상되었을 때 유비퀴틴도 인산화시킨다.
6) Parkin에 의해 매개되는 여러 미토콘드리아 외막 단백질의 유비퀴틴화는 그들이 자가포식 수
용체에 의해 인식되고, 프로테아좀에 의해 분해되게끔 한다
2. 미토파지와 관련한 질환
파킨슨병 / 알츠하이머 / 헌틴텅병 / 근위축성 측삭 경화증
심혈관질환 : 심장분화, 심근병증, 심장마비, 심근노화
폐질환 : 급성 폐손상, COPD, 특발성 폐섬유증
간질환 : 알코올성 간질환, 비알코올성 지방간 질환
골격근 노화와 미토파지
- 미토파지의 억제는 미토콘드리아 리모델링과 근육 분화를 손상시킴
- 나이가 들면서 골격근에서의 MFN2가 감소하게 되는데, MFN2의 결핍은 미토파지를 감소시키고 손상된 미토콘드리아를 축적하여 근감소증과 위측을 유발하게 됨.
- 파킨의 정상화는 미토콘드리아 함량을 증가시키고 나이가 들면서 발생하는 근육량과 근력 손실을 예방함.
- 장기간의 적절한 운동은 근육 노화를 늦출 수 있는 반면, 미토파지는 근육 노화에 영향을 미친다. 다만, 운동이 미토파지에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없음.
- 연구에 따르면 AMPK, ULK1 및 Drp1은 급성 운동 중 또는 초기(0-1시간) 동안 일시적으로 인산화되고 운동 후 회복 기간(3-6시간) 동안 손상되거나 기능하지 않는 미토콘드리아를 제거하기 위해 미토파지를 활성화한다.
- 6주간의 생쥐 자발적 바퀴 달리기 실험에서 야생형 생쥐의 파킨 발현을 상향 조절하여 6주간의 훈련 후 PARIS(파킨 상호작용 기질)의 분해를 촉진하여 PGC-1α 발현을 촉진했습니다. 같은 연구에서는 동일한 운동 훈련에 직면하여 운동 횟수가 증가함에 따라 운동으로 인한 미토파지가 감소한다고 보고했음.
- 따라서 미토파지 활성화는 운동의 종류와 시간, 더 정확하게는 갑작스러운 운동에 필요한 에너지에 의존하는 것으로 보임. AMPK는 세포 에너지의 변화를 감지하여 에너지가 충분한지 판단함. 세포가 근육 수축을 유지하기에 충분한 에너지를 공급할 수 있는 경우, 운동 후 회복 중에 미토파지가 활성화되지 않음.. 회복 중 에너지가 부족하면 미토파지가 활성화되고 미토콘드리아 생물 발생과 협력하여 더 나은 품질의 미토콘드리아를 재생하고 생산한다. 이것은 비슷한 운동 강도 후 다음 회복 기간에 미토파지의 활성화를 감소시킬 수 있습니다. 장기간의 운동 훈련은 미토콘드리아를 재생하여 더 많은 에너지 공급을 충족시키고 노화로 인한 골격근의 에너지 부족 문제를 지연시킵니다.