원발성 경화성 담관염(PSC)과 면역글로불린4 연관 간담도 질환: 발병기전과 치료

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원발성 경화성 담관염과 면역글로불린4 연관 간담도 질환: 발병기전과 치료
가톨릭대학교 의과대학 성빈센트병원 소화기내과 / 송 도 선

서 론
원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)는 담도와 담관세포의 염증성 손상으로 발생되는 담즙정체성 질환이며, 아직까지 병인이 확실하게 밝혀지지 않았고, 효과적인 치료방법이 없어 간경변증으로 진행되는 경우가 흔하다. 면역글로불린4 연관 간담도 질환(IgG4-related hepatobiliary disease, IgG4-HBD)는 전신의 다양한 장기에 나타날 수 있는 IgG4 연관 질환(IgG4-related disease, IgG4-RD)이 간 혹은 담도계에 발현된 질환으로, IgG4 연관 경화성 담관염(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)과 IgG4 연관 간질환(IgG4-related hepatopathy)을 포함한다. IgG4-HBD도 정확한 원인과 병인이 밝혀지지 않았지만, 원발성 경화성 담관염 혹은 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis, PBC)과는 다른 발병기전을 가지는 별개의 질환으로 인식되고 있으며, IgG4-HBD는 스테로이드 치료에 반응이 좋다. 이에 비슷한 증상으로 발현되지만 다른 질환인 원발성 경화성 담관염과 IgG4-HBD의 발병기전과 진단, 치료에 대해 정리하고자 한다.

원발성 경화성 담관염(Primary sclerosing cholangitis, PSC) 

1. 병태생리
원발성 경화성 담관염(Primary sclerosing cholangitis, PSC)은 담도의 만성적 염증과 섬유화를 특징으로 하는 담즙정체성 간 질환이다. 간내 혹은 간외 담도의 만성적인 염증 과정은 담도의 불규칙한 협착과 확장을 초래하고, 섬유화가 서서히 진행되어 간경변증 및 간부전을 일으키게 된다.

2. 역학
원발성 경화성 담관염은 100,000명 당 0-1.3명의 발생률, 100,000명당 0-16.2명의 유병률을 보이는 매우 드문 질환이다. 남녀비는 약 2:1이며, 평균 40세에 진단된다.

3. 진단
원발성 경화성 담관염의 진단은 6개월 이상 혈청 alkaline phosphatase의 상승과 함께, 내시경적 역행성 담췌관 조영술(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 혹은 자기공명 췌담관 조영술(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)에서 전형적인 담도 소견(담도의 불규칙한 다발성 협착과 확장)을 보일 경우 진단할 수 있다. 경화성 담관염을 일으킬 수 있는 다른 원인을 배제해야 하며, 이차성 경화성 담관염을 일으킬 수 있는 질환은 다음과 같다(Table 1).

원발성 경화성 담관염의 조직검사 소견은 periductal concentric (“onion-skin”) fibrosis가 특징적이지만 영상소견이 전형적이라면 진단을 위한 조직검사는 필요치 않다. 그러나 성인 원발성 경화성 담관염 환자의 5%는 췌담도조영술에서 담관은 정상이지만 조직검사에서 변화를 보이는 아형(small-duct type)이고,6 5%는 자가면역간염과 동반된 아형(overlap syndrome)7이기 때문에, 두 아형의 감별진단을 위해서는 조직검사가 필요하다.
원발성 경화성 담관염 환자의 60-80%는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)을 동반하고 크론병보다는 궤양성 대장염이 더 많은 비율을 차지하고 있다(86-88%). 따라서 원발성 경화성 담관염이 진단된 환자는 대장내시경을 통해 염증성 장질환의 동반 유무를 검사해야 한다.

4. 발병 원인
원발성 경화성 담관염은 유전적 요인과 환경적 요인이 담도 내 담관세포의 손상을 일으키면서 염증 반응과 섬유화를 일으키는 것으로 알려져 있지만, 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다.

1) 유전적 요인
원발성 경화성 담관염 환자의 형제는 원발성 경화성 담관염을 가질 위험성이 9.1배 높아진다는 연구 결과가 있고, 이는 발병에 유전적 요인이 관여한다는 중요한 증거이다. 최근에 전장유전체연관분석연구(genome-wide association study)를 통해 원발성 경화성 담관염의 발생과 연관이 높은 유전자 변이들이 발견되었다.

2) 면역학적 요인
원발성 경화성 담관염과 연관된 유전자 변이에는 interleukin (IL)-2와 IL-2 수용체 유전자의 변이를 포함한다.

원발성 경화성 담관염 환자에서 IL-2의 발현 감소, T세포의 반응 감소 및 T세포에 IL-2 수용체의 발현이 감소되어 질환의 발생에 면역반응이 관여함을 알 수 있다.
장간막 임파선의 T세포는 표면에 케모카인 수용체인 CCR9과 α4β7을 발현하고 CCR9은 CCL25와 α4β7은 mucosal addressin-cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1)과 결합하게 된다. CCL25와 MAdCAM-1은 장관내 내피세포에 국한되어 존재하지만 원발성 경화성 담관염 환자는 간내 내피세포에 이상발현이 되고 CCR9과 α4β7을 표면에 가진 T세포가 간으로 이동하여 결합하면 면역반응을 일으켜 간손상을 일으킨다.

3) 미생물총(Microbiota)
염증성 장질환과 깊은 연관성이 있다는 점에서 장내 세균총과 원발성 경화성 담관염 발생의 연관성에 대해 많은 연구가 이뤄졌다. 소장세균과다증식 동물 모델에서 원발성 경화성 담관염과 비슷한 담도 협착과 확장이 발생되었고, 세균에 의해 만들어지는 N-formyl L-methionine L-leucine L-tyrosine을 직장으로 주입한 동물 모델에서도 원발성 경화성 담관염과 비슷한 담도 손상과 변화가 발생하였다. 또한 원발성 경화성 담관염 환자는 염증성 장질환 환자 및 정상인과 구분되는 장내 세균총을 가지고 있어, 장내 세균총의 변화가 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다.
원발성 경화성 담관염의 발생과 연관이 있는 유전자 변이 중에는 Fucosyl transferase 2 (FUT-2)의 변이가 있다. FUT-2의 변이는 Proteobacteria를 감소시키고 Firmicutes를 증가시키는 등 담도 내의 세균 조성을 변화시키는 것으로 알려져, 담관 내 미생물총의 변화 역시 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.

4) 담관세포
Pathogen associated molecular patterns (PAMPs)와 같은 외부 자극에 대해 담관세포는 염증성 cytokine을 합성, 분비하여 T세포, 대식세포, 호중구, 자연살해세포 등과 같은 면역세포를 활성화시켜 면역반응을 일으킨다. 또한 노쇠한 담관세포는 다양한 cytokine을 분비하여 염증성 반응을 강화시킨다. 이와 같이 원발성 경화성 담관염의 발생 과정에서 담관세포는 외부 자극에 의해 손상을 받기만 하지 않고 주도적 역할을 하기도 한다.

5. 치료
1) Ursodeoxycholic Acid (UDCA)
UDCA는 내인성 담즙산의 3%를 차지하는 물질로 원발성 담즙성 담관염의 치료에 이용되고 있으며, 원발성 경화성 담관염의 치료에서도 UDCA에 대한 연구가 다양하게 이뤄졌다.
Lindor 등이 UDCA 13-15 mg/kg의 용량을 사용한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 혈청 내 효소 수치는 감소되었지만 사망률의 감소는 보이지 못했다. UDCA 17-23 mg/kg의 용량을 사용한 스칸디나비아 연구는 가장 많은 환자를 대상으로(n = 219) 연구가 이뤄졌고, 생존률을 향상시키는 경향은 보였지만 통계적 유의성은 보이지 않았다. 이후 UDCA 28-30 mg/kg의 고용량으로 이뤄진 연구에서는 오히려 치료군에서 사망률 및 이식률이 더 높게 나타났다(약 2.3배). 이처럼 UDCA는 사망률의 감소를 보이지 못하고 고용량에서는 오히려 위험성이 높아지기 때문에 미국 간학회 가이드라인(2010년)에서는 UDCA 치료를 권장하지 않고, 최근 Tabibian과 Lindor는 UDCA 17-23 mg/kg의 용량을 사용하는 알고리즘을 제시하기도 하였지만 추가 연구를 통해 확인이 필요하겠다.

2) 면역억제제
원발성 경화성 담관염의 발병에 면역 기전이 작용하기 때문에 면역억제제의 사용에 관한 연구가 있었으나, 효과를 보이지 못했으며, 자가면역 간염의 특성을 같이 보이는 overlap syndrome에서만 corticosteroid의 치료가 권장된다.

3) Obeticholic acid (OCA)
OCA는 내인성 담즙산인 chenodeoxycholic acid (CDCA)의 반합성 유사체로 farnesoid X receptor (FXR)를 CDCA보다 100배 강하게 활성화시키는 ligand이다. FXR의 활성화는 간세포에서 답즙으로 담즙산을 배출시키고, 콜레스테롤에서 답즙산의 합성을 억제하고, 간세포 안으로 담즙산의 흡수를 억제시킨다. 동물실험에서 OCA는 항섬유화 효과가 있었고, 원발성 담즙성 담관염 환자에서 효과를 보여 미국 FDA의 승인을 받았다.
현재 원발성 경화성 담관염에서 OCA의 치료는 임상연구 중에 있다(ClinicalTrials.gov number NCT02177136).

4) Lysyl Oxidase-Like 2 (Loxl2) inhibitor
Loxl2는 콜라겐 섬유의 교차결합(cross linking)을 촉진하여 세포외 기질(extracellular matrix) 합성과 보수(repair)에 중요한 역할을 한다. 원발성 경화성 담관염의 동물 모델로 이용되는 Mdr2(-/-) mice에서 Loxl2의 증가를 발견하였으며, Loxl2가 다른 원인의 간질환에서도 간섬유화에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀져 현재 Loxl2의 monoclonal antibody인 simtuzumab이 원발성 경화성 담관염의 치료로 임상연구 중에 있다(NCT01672853).

5) Apical sodium dependent bile acid transporter (ASBT) inhibitor
ASBT는 회장 장세포(enterocyte)의 내강 쪽에 위치해서 담즙산의 흡수에 관여한다. ASBT 억제제는 회장에서 독성 담즙산의 흡수를 억제하여 담도 상피세포가 독성 담즙산에 노출되는 것을 줄여줄 수 있다. 동물 모델에서 ASBT 치료는 섬유화 관련 유전자의 발현 감소, 항염증 및 항섬유화 관련 유전자의 발현 증가와 함께 간조직내 염증과 섬유화 소견의 호전을 보여, 현재 원발성 경화성 담관염 환자에서 임상연구가 진행 중에 있다(NCT02061540).

6) Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) α agonists
PPARα는 multidrug resistance 3 (MDR3) 유전자의 발현을 증가시키고 소담도에 P-glycoprotein의 농도를 높여 준다. P-glycoprotein은 담즙 내 인지질의 농도를 높이고 인지질은 독성 담즙산과 함께 micelles을 만들어 독성 담즙산에 의한 담도 손상을 막아준다. PPARα 억제제인 fibrate는 UDCA치료에 효과가 없는 원발성 담즙성 담관염에서 치료 효과를 보였다.  원발성 경화성 담관염에서도 fibrate를 사용하여 간 효소 수치의 감소를 보인 후향적 연구들이 있었고, 최근에 소규모 전향적 연구에서도 생화학적 지표의 개선을 보여주었다.

7) Vascular adhesion protein (VAP) 1 inhibitor
CCL25와 MAdCAM-1은 장관 내피세포에서만 발현되어야 하지만 간에 이상 발현이 될 경우 장관에 작용해야 할 T세포가 간에서 염증 반응을 일으킬 수 있다 (gut lymphocyte homing). 간에서 이러한 염증 반응이 일어날 때 간 내 내피세포에 VAP-1의 발현이 증가되고 VAP-1은 T세포의 recruitment에 관여하게 된다. 현재 VAP-1의 monoclonal antibody인 BTT1023이 원발성 경화성 담관염 환자에서 임상연구 중에 있다(NCT02239211).

8) 항생제
장관의 변화된 미생물총이 문맥을 통해 간으로 이동하여 담관세포 손상을 일으킨다는 “leaky gut” 이론에 따라 항생제를 치료에 이용하는 연구들이 이뤄졌다. 핀란드에서 이뤄진 무작위 대조군 연구에서는 metronidazole과 UDCA 병합치료를 한 군에서 UDCA 단독 치료에 비해 생화학적 지표, Mayo risk score, 조직학적 소견이 의미있게 개선됐다. Tabibian 등은 vancomycin 또는 metronidazole 치료가 생화학적 지표와 Mayo risk score가 호전됨을 보였다. 하지만 rifaximin을 이용한 연구에서는 치료 효과를 보이지 못했다.

9) 내시경적 치료
원발성 경화성 담관염은 질병 경과 중 약 10-50% 환자에서 총담관 ≤ 1.5 mm 혹은 간내 담도(우측과 좌측 합류지점에서 2 cm 이내) ≤ 1.0 mm 로 정의되는 dominant stricture(지배적인 협착)가 발생된다.1 유럽 간학회 가이드라인에서는 ① 황달, 담관염, 소양감 등이 점차 악화될 경우, ② 담즙정체성 효소 수치의 빠른 상승, ③ 새로 발생한 dominant stricture 혹은 기존 dominant stricture의 진행 등과 같은 경우에서는 ERCP를 시행하고 담관 내에서 검체(brush cytology 혹은 endobiliary biopsy) 채취를 할 것을 권장하고 있다.

면역글로불린4 연관 간담도 질환(IgG4-related hepatobiliary disease)

1. 병태생리
IgG4 연관 질환(IgG4-related disease, IgG4-RD)은 다양한 장기에 섬유화 염증을 일으키는 질환이며, IgG4 연관 간담도 질환(IgG4-related hepatobiliary disease, IgG4-HBD)은 간과 담도계를 침범한 IgG4-RD의 일부이다.

2. 역학
남녀 비는 4:1로 남자에서 흔하게 발생하며, 60대가 호발연령이다. 일본에서 이뤄진 연구에 따르면 2011년에 IgG4 연관 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP)의 발생률은 100,000명 당 1.4명이며, 유병률은 100,000명 당 4.6명이었다. AIP 환자의 약 74%는 IgG4 연관 경화성 담관염(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)를 동반하는 반면, IgG4-SC만 보이는 환자는 8%에 불과하다. IgG4 연관 간질환(IgG4-related  hepatopathy)은 소규모의 증례 위주로만 보고되어 유병률이 알려져 있지 않다.

3. 임상양상
IgG4-SC 환자는 대부분 폐쇄성 황달이 증상으로 나타난다. IgG4-RD가 가장 흔하게 발생하는 장기는 췌장이며(60%), IgG4 연관 자가면역 췌장염에서는 췌장 내 담관도 같이 손상을 받아 IgG4-SC를 동반하는 경우가 많다. 따라서 IgG4-SC는 근위부의 협착을 보이는 경우보다는 췌장염을 동반한 원위부 담관의 협착을 보이는 경우가 더 흔하다.
약 20%의 환자들은 기관지 천식, 아토피, 만성 부비동염, 약물 알러지 등과 같은 알러지 질환의 과거력을 가지며, 약 15%의 환자에서 하시모토 갑상선염을 동반한다.
혈청 IgG4는 65-80%의 환자에서 증가되어 있으나(> 140 mg/dL), IgG4는 다른 염증성 질환, 자가면역 질환 환자의 5-25%에서도 증가되어 있고, 건강한 사람에서도 5%에서는 증가될 수 있다.
IgG4-RD의 간내 질환은 염증성 가성종양(inflammatory pseudotumor)의 형태를 보일 수 있으며, 원발성 간종양과 감별이 필요하다. 일부 환자에서는 IgG4 연관 자가면역성 간염의 형태로 나타나는 경우도 있다.

4. 진단
IgG4-SC의 진단에는 HISORt 기준이 가장 많이 이용되고 있다. HISORt 기준은 자가면역성 췌장염의 진단을 목적으로 만들어진 것이지만 IgG4-SC까지 확장된 기준으로 병리검사(histology), 영상검사(imaging), 혈청 IgG4(serology), 타기관 침범여부(other organ involvement), 치료에 대한 반응(response to steroid therapy)를 포함하고 있다(Table 2). 일본 연구자들에 의해 만들어진 진단기준도 자주 쓰이는 기준이며, HISORt 기준과 약간의 차이만 있을 뿐 병리검사, 영상검사, 혈청 검사, 타기관 침범을 종합해 진단하는 방법은 유사하다(Table 3).
감별해야 할 질환으로는 원발성 경화성 담관염, 이차성 경화성 담관염, 담관암, 췌장암 등이 있다.

5. 발병 원인
1) 유전적 요인
일본 연구에서는 HLA-DRB1*0405 와 HLA-DQB1*0401의 haplotype이 자가면역성 췌장염에서 높은 빈도로 보였고, 한국의 연구에서는 HLA-DQB1*57의 변이가 자가면역성 췌장염의 재발 빈도를 높인다는 연구가 있었다. HLA와 관계 없이 cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA 4), tumor necrosis factor (TNF) α, Fc receptor-like 3 (FCRL3), trypsin 1 (PRSS1), cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) 유전자에 발생한 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism)이 IgG4-RD의 발생과 연관이 있다고 알려져 있다.

2) Immunoglobulin G4 (IgG4)
IgG4-RD에서는 IgG4의 조직 내 침윤이 특징적 소견으로 IgG4가 발병에 중요한 역할을 할 것으로 여겨진다.
IgG4는 IgG의 4가지 subclass 중에서 가장 적은 양을 차지한다(3 - 6%). IgG4 항체는 보체계를 활성화시키는 능력이 작고, Fc 수용체에 결합하는 능력도 낮아 염증반응을 일으키지 못한다. 반면에 다른 IgG 분자의 Fc 부위에 결합하여 항염증 작용을 일으킨다. 따라서 IgG4-RD에서 IgG4는 과도한 면역반응을 감소시키기 위해 2차적으로 증가된 것으로 생각된다.

3) T 세포
IgG4-SC에서는 T-helper (Th) 2 림프구와 조절 T 세포(Regulatory T cells, Treg)이 활성화된다. 혈액과 담즙에서 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 cytokine이 증가되고,60 follicular helper T (Tfh) 세포가 활성화되어 B세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 하는 IL-21을 분비해 IgG4를 만드는 B 세포의 증식이 일어난다.
다른 자가면역질환들에서 Treg이 억제되어 있는 반면에 IgG4-RD에서는 Treg이 활성화되어 있다. 활성화된 Treg은 IL-10와 transforming growth factor (TGF)-β를 분비하고, IL-10은 IgG4를 분비하는 B세포를 활성화시키고, TGF-β는 섬유화에 중요한 역할을 하게된다.

4) 케모카인과 케모카인 수용체
IgG4-SC에서는 담관의 상피세포와 내피세포에는 CCL-1이 발현이 증가되어 있고, CCL-1에 결합하는 CCR-8 양성 림프구가 담관 내에 증가되어 염증반응을 일으킨다.

5) B세포
IgG4-SC에서는 IgG4 기억 B 세포(memory B cell)과 형질아세포(plasmablast)가 증가되어 있다.

6. 치료
International consensus guidance에서는 30 - 40 mg의 prednisolone 치료를 4주간 유지하고 치료 반응에 따라 감량하도록 권장한다. Corticosteroid에 반응이 없어 용량을 줄일 수 없는 환자에서는 steroid-sparing을 위해 azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF), 6-mercaptopurine (6-MP), methotrexate, tacrolimus, cyclophosphamide 등과 같은 약제들을 사용해볼 수 있다. 그리고 재발의 위험성이 높은 환자(높은 IgG4 농도, 근위부 담관 침범, 이전 재발 과거력)에서는 낮은 용량의 스테로이드 혹은 다른 면역억제제를 사용하여 유지요법을 하도록 권장하고 있다.
약 30-50%의 환자는 스테로이드를 줄이는 과정이나 중단된 후에 재발을 하게 된다. 재발한 환자에서는 다시 고용량의 스테로이드를 사용하여 관해유도를 한다. 재발한 환자 혹은 스테로이드에 효과가 적은 환자를 대상으로 rituximab을 사용한 연구에서 높은 관해유도율을 보여 rituximab이 steroid 저항성 환자의 좋은 치료 방법이 될 수 있겠다.

결 론
원발성 경화성 담관염의 정확한 병인은 아직 밝혀지지 않았고, 질환의 진행을 억제할 수 있는 효과적인 치료가 아직 없다. 하지만 최근 여러 연구들을 통해 원발성 경화성 담관염 발병과 연관성이 높은 요인들(유전적 요인 및 환경적 요인)이 밝혀졌고, 다양한 약제들의 임상연구가 진행되고 있어 결과를 기대해본다.
IgG4-HBD는 간 또는 담도 조직에 IgG4 침윤을 특징으로 하는 질환이며, IgG4를 분비하는 다양한 면역기전이 관여한다. 하지만 IgG4-HBD에서 IgG4의 정확한 역할에 대한 연구가 필요하고, 치료는 전문가들의 합의에 따른 가이드만 있어 이에 대한 무작위 대조연구 혹은 다기관 코호트 연구가 필요할 것으로 생각된다.

[PDF]2017- PG Course편집.hwp - 대한간학회

www.kasl.org/upload/lecture/1499669709pdf_8.pdf

원발성 경화성 담관염 28예의 임상상
울산의대 서울아산병원 내과학교실 / 김자영 외10

서 론
원발성 경화성 담관염(원발성 담도경화증)은 담관의 섬유성 협착을 보이는 원인불명의 만성 염증성 질환으로 간외 담관과 간내 담관의 일부 또는 전체에 섬유성 협착을 초래하여 해당 환자는 만성 담즙 정체, 담즙성 간경변을 거쳐 결국 간부전으로 사망케 되는 질환이다. 아직까지 병인이 확실히 밝혀지지 않았으나 자가 면역 이상이 가능한 원인으로 거론되고 있다. 우리나라에 있어서 원발성 경화성 담관염은 매우 드문 질환에 속한다. 그러나 최근에 원발성 경화성 담관염의 증례 보고가 늘고 있는 경향을 보이는데 이는 내시경적 역행성 담췌관 조영술(ERCP)이 국내에서도 활발히 시행되고 있는 것과 유관한 것으로 보인다.
저자들은 지난 10여 년간 본원에서 원발성 경화성 담관염으로 확진된 28명의 환자들에 대해 임상상을 분석하였다. 연구 대상에 포함된 28명은 그 동안 증례 보고에 그친 국내 문헌 보고와 비교 시 가장 큰 규모의 연구인 점에서 중요한 의미를 갖는다고 여겨진다. 특히 본 연구에서는 우리나라 원발성 경화성 담관염의 특징을 서양과 일본 등의 경우와 비교 분석하여 그 차이점을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법
1991년부터 2003년 8월까지 서울아산병원 내과에서 진단된 원발성 경화성 담관염 28예를 대상으로 하였다. 담관조영술상 특징적인 담도의 다발성 협착 소견이 나타나며, 담즙 정체성 패턴의 간기능 이상 소견이 관찰되는 경우에 원발성 경화성 담관염으로 진단하였고, 담관계 수술이나 종양 혹은 담관결석, 기생충 감염 등 경화성 담관염을 일으킬 수 있는 다른 원인들을 배제할 수 있는 경우에만 연구 대상에 포함시켰다.

대상 환자들의 연령, 성별, 증상 등의 임상적 특징, 간기능 검사와 자가 면역 항체 등의 면역 혈청 검사 결과와 환자들의 ERCP, MRCP를 포함한 영상소견과 간 조직의 병리학적 소견, 치료방법 등을 의무기록지 검토를 통한 후향적 방법으로 조사하였다.

결 과
1. 임상적 특징

대상 환자 28명의 진단 당시 평균연령은 39.3±16.8(15∼69)세였고 남녀의 비는 2.1:1이었다. 환자의 분포가 가장 많은 연령은 20∼30세 사이로 총 10예(35.7%)의 환자가 속해 있었다. 주증상으로는 복통이 32.1%로 가장 흔하였고, 우연히 발견된 간기능 이상이 28.6%였으며 그 외에 황달 25%, 피로감 10.7%, 체중감소 10.7% 등을 호소하였고, 오한을 동반한 발열을 호소하는 환자도 3.7%있었다(표 1). 한편 우리 연구에서는 심한 가려움증을 주소로 내원한 환자는 없었고 두 가지 이상의 증상을 호소하는 환자도 21.5%있었다.

특별한 증상없이 건강검진 등에서 우연히 발견된 간기능 검사 이상 소견으로 검사를 시행받은 환자들의 경우는 모두 alkaline phosphatase의 증가가 있었고 절반에서는 경도의 AST, ALT 증가를 동반하였다. 이들은 초음파나 전산화 단층 촬영의 검사 후 담관의 협착 혹은 확장 소견이 발견되어 추가적인 검사를 시행받았다. 

2. 생화학 검사 및 혈청학적 검사 소견
혈청 alkaline phosphatase는 평균 560.0±352.2 IU/L(정상 40-120)로 모든 환자에서 증가소견을 보였으며 빌리루빈도 3.7±4.0 mg/dL로 높게 나타났다. AST는 93.0±80.8 IU/L, ALT는 86.5±77.7 IU/L로 경도의 증가소견을 보였다(표 2). 전체 자가 면역 항체의 양성율은 30.8%(8/26)이었다. 항핵항체(antinuclear antibody)는 총 21예에서 검사가 시행되었고, 5예(23.8%)에서 양성 소견을 보였다. 항미토콘드리아 항체 검사는 25예에서 시행되었으며 모두 음성을 보였다. Antineutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA)는 17예에서 시행되었고, 3예(17.6%)에서 양성을 보였으며 이때 p-ANCA, c-ANCA는 각각 2예, 1예였다(표 3). 혈중 immunoglobulin은 IgG 50%(6/12), IgA 66.7% (6/9), IgM 20% (2/10)에서 각각 증가된 소견을 보였다.

3. 방사선학적 소견
총 26명의 환자에서 ERCP를 시행하였고 2명은 경피적 경로를 통해 담관조영술을 시행하였다. 담관조영술상 23예(82.1%)에서는 간내외 담관을 모두 침범한 소견으로 간내 담관에서는 다발성 협착과 담관 가지가 실같이 가늘어지거나 담관 가지가 소실(pruned tree apperance)되는 소견을 보였으며(그림 1), 간외 담관에서는 담관의 협착과 담관벽의 불규칙성이 관찰되었다(그림 2). 3예(10.7%)에서는 간내 담관에 국한되어 병변이 나타났으며 다른 간내외 담관에 협착소견 없이 간문부(hilum)에만 협착을 보이는 경우도 2예(7.1%) 관찰되었다(그림 3A). 그러나 간외 담관만을 침범한 경우는 없었다. 주췌관은 19예에서 조영되었고 그 중 2예(10.5%)에서 췌관의 불규칙적 협착 소견이 추가로 관찰되었다(그림 3B). 

4. 조직학적 소견
20예(71.4%)의 환자에서 간조직 검사가 시행되었다. Ludwig 등이 구분한 병기에 따라 stage 3에 해당하는 환자가 7예(35%)로 가장 많았으며 그 다음 stage 2가 6예(30%), stage 1이 2예(10%), stage 4가 1예(5%) 순이었다. 4예에서는 비특이적 염증소견을 나타냈다.

5. 동반질환
대장에 대한 검사는 12예에서 시행하였고, 이들은 특별한 증상은 없었으나 원발성 경화성 담관염 진단에 도움을 받기 위하여 대장 내시경 검사를 시행한 경우들이었다. 그 중 6예(50%)에서 염증성 장질환 소견을 보였으며 이때 5예는 궤양성 대장염, 1예는 크론병이었다. 염증성 장질환의 뚜렷한 증거가 없었던 나머지 6예 중 2예에서는 비특이적 대장염 소견만 보였다. 그 외의 환자들은 특별한 증상이 없었거나, 대변 잠혈 검사상 음성이어서 또는 환자의 검사 거부 등의 이유로 대장 내시경 검사를 시행하지 못하였다.
한편, 주췌관의 불규칙적 협착이 동반된 2예는 자가면역성 췌장염의 동반이 강력히 의심되었다. 이들은 주췌관에 협착을 유발할 만한 음주력 등의 다른 요인들이 없었으며, 1예는 조직검사 소견상 췌장내 섬유화와 세포침윤 소견이 있어 진단하였고, 다른 1예는 IgG의 증가와 항핵항체 양성소견을 보인 점에 근거하여 진단하였다. 저자들의 증례들 중에 담관암을 동반한 경우는 없었다.

6. 치료
전체 28명의 환자 중 25예(89.3%)에서 경구 담즙산 제제(ursodeoxycholic acid ; UDCA)를 포함한 내과적 치료를 시행 받았으며 steroid와 methotrexate 치료를 받은 경우도 각각 1예씩 있었다. 담관 협착에 대한 내시경적 치료를 받은 경우는 총 4예(14.3%)였으며 풍선 확장술을 시행 받은 경우가 3예였고, 담관내 배액관 삽입술은 1예에서 시행되었다. 담관 협착에 대한 방사선 중재적 시술을 시행 받은 경우는 20예(71.4%)였다. 4예(14.3%)에서는 원발성 경화성 담관염을 앓던 도중에 급성 담낭염 또는 담관염의 발병으로 개복 수술을 시행 받았으며 수술의 종류는 담낭 절제술, 담관 절제술, 또는 T 튜브 삽입술 등이었다. 간경변을 거쳐 간부전으로 진행하여 간이식 수술을 시행 받은 경우도 2예(7.1%)가 있었다.

7. 치료 경과
내과적 치료를 시행 받은 환자 중에서 뚜렷한 반응을 보이는 경우는 없었으나, 내시경적 치료를 시행 받은 4예 중 2예에서는 임상증상 및 간기능 검사 소견에서 호전을 보였다. 방사선 중재적 시술을 시행 받은 20예 중 8예(40%)에서는 임상증상의 호전이 있었으며, 주로 간외담도 중 직경이 큰 담관에 뚜렷한 협착이 있었던 경우에 효과가 좋았던 것으로 나타났다.
간이식 수술을 시행 받은 2예는 각각 4년과 1년 6개월이 경과하였으나 별다른 문제없이 추적관찰 중이다.

고 찰
원발성 경화성 담관염은 원인불명의 만성 담즙 정체성 간질환으로 담관의 지속적인 섬유화로 담관이 폐쇄되어 종국에는 간경변증을 거쳐 간부전에 이르는 질환이다. 서양에서 보고된 유병율은 100,000명당 6∼8명이며 진단시 평균연령은 39세(25∼45)세이고, 남성에서 더 많이 발생하는(남:여=1.8:1) 것으로 알려져 있다. 일본에서 192명의 원발성 경화성 담관염 환자에 대해 보고한 바에 따르면 진단시 평균연령이 47세로 서양보다 약간 높았고, 남녀 비는 1.6 :1이었으며 호발 연령군이 20∼30세와 50∼70세 두 군데서 관찰되었다. 저자들의 연구결과에서는 진단시 평균연령이 39.3세이며 남녀 비는 2.1:1로 일본이나 서양의 보고와 비슷한 결과를 보였으며, 일본과 비슷하게20∼30세 사이에 가장 많은 환자가 분포하는 경향을 나타내었으나 일본에서와 같은 이중 피크(two peak)는 관찰되지 않았다.
원발성 경화성 담관염의 주증상으로는 황달, 소양감, 복통, 체중감소 등이 흔하며 무증상인 경우도 20∼44%를 차지하고 있다. 본 연구에서는 복통이 32.1%로 가장 흔한 증상이었으며 특별한 증상은 없으나 우연히 발견된 간기능 이상, 황달, 피로감, 체중감소 등의 증상을 호소하였으며 다른 보고들과 비교하였을 때 황달과 소양감을 호소하는 환자가 상대적으로 적은 비율을 차지하였다.

원발성 경화성 담관염의 진단은 과거에는 La Russo 등의 진단기준을 주로 이용하였으나 최근에는 Konstantoins 등이 발표한 진단기준이 많이 이용되고 있다. 새로운 진단기준에 의하면 첫째로 담관조영술상 특징적인 이상 소견이 있는 경우, 둘째로 염증성 장질환의 병력이나 담즙 정체성 증상의 임상적 특징이 있거나 혈청 alkaline phosphatase가 6개월 이상 3배 이상 상승된 혈청학적 소견이 있는 경우, 셋째로 담관계 수술이나 종양 혹은 기형, 담관결석 등의 이차적 경화성 담관염을 일으킬 수 있는 원인이 배제될 경우 원발성 경화성 담관염으로 진단하며 이 중 담관조영술 소견이 필수적이다. 최근 널리 받아들여지고 있는 진단기준이 과거의 진단기준과 다른 점은 조직소견의 항목이 제외된 점이다. 즉, 조직진단은 원발성 경화성 담관염의 진단을 위한 역할은 없고 단지 질병의 진행 정도를 평가하기 위한 검사로써 사용된다는 것이 최근의 변화이다.
ERCP는 원발성 경화성 담관염 진단의 gold standard로 여겨지고 있다. 특징적인 소견으로는 간내외 담관의 전반적 또는 국소적 협착, 협착과 확장이 교차되어 담관 윤곽이 울퉁불퉁해지는 소견(beaded apperance), 간내 담관의 가는 가지가 협착을 초래하여 담관 조영상 담관 가지가 소실되는 것(pruned tree appearance), 담관의 협착소견에 비해 근위부 담관의 확장이 뚜렷하지 않은 점 등이 있다. 이밖에도 담관이 짧게 대상(帶狀)으로 협착을 초래하는 대상(band-like) 협착(그림 2), 담관의 게실양 변화(diverticulum-like outpouching) 등이 관찰되는데 국한된 대상 협착의 경우 담관암과의 구별이 어려울 수 있다. 저자들의 연구에서도 간내 담관에서는 다발성 협착과 담관 가지가 실같이 가늘어지거나 담관 가지가 소실되는 양상을 보였으며(그림 1), 일반적인 담관조영 방법으로는 간내 담관이 충분히 조영되지 않아 풍선 도관술을 이용하여 조영제를 힘있게 주입하였을 때야 비로소 간내 담관이 조영되는 경우가 다수를 차지하였다. 또한 간외 담관에서는 담관의 협착과 함께 담관벽의 불규칙성이 동반되었다. 문헌 보고에 따르면 대개의 환자들이 간내외 담관을 모두 침범하며 간내 담관만 침범하는 경우는 15∼30%, 간외 담관만을 침범하는 경우는 10% 미만으로 알려져 있다. 저자들의 연구에서는 23예(82.1%)의 환자는 간내 및 간외 담관 모두에 협착소견을 보였으며 3예(10.7%)에서는 간내 담관에 국한되어 병변 부위가 분포하였다. 2예(7.1%)는 다른 간내외 담관에 협착 소견 없이 간문부에만 협착소견을 보였으며(그림 3A), 이들은 1년 뒤에 시행한 추적검사 시에도 간문부의 협착소견에 변화가 없었던 점에서 악성질환 등과 감별이 되었다. 그러나 간외 담관에만 병변이 있는 증례는 없었다. 주췌관 침범에 대한 보고는 다양하여 5∼77%까지 다양한 정도로 보고 되어 있고, 본 연구에서는 주췌관에 대한 검사는 19예에서 시행하였고, 그 중 2예(10.5%)에서만 췌관의 불규칙적 협착 소견을 보여 그 빈도가 낮음을 알 수 있었다(그림 3B). 최근 자기공명 담췌관조영술(MRCP)이 임상에서 활발히 이용됨에 따라 원발성 경화성 담관염에서도 ERCP를 대체할 중요한 진단수단으로 기대된다. 특히 원발성 경화성 담관염은 다발성 담관 협착으로 ERCP를 통한 조영제 주입시 간내 담도의 완전한 조영이 쉽지 않고 또 주입된 조영제가 충분히 배출되지 않는 경우 담도염 등의 합병증 발생 가능성이 상대적으로 높기 때문에 향후 MRCP의 임상적 적용이 더욱 기대되는 바이다. 하지만 MRCP에서 관찰되는 간내담관의 가성협착 소견은 경화성 담관염의 불규칙한 간내담관의 협착소견과 감별이 어려워 MRCP가 원발성 경화성 담관염의 진단에 별로 유용하지 않을 것이라는 주장도 있다. 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

원발성 경화성 담관염의 특징적인 혈중 소견은 alkaline phosphatase의 현저한 상승이다. 대개 3∼5배 정도의 상승을 보이는 경우가 대부분이며 gamma glutamyl transpeptidase의 상승이 동반된다. 혈중 transaminase는 보통 경도의 상승을 보일 수 있으며 빌리루빈 수치도 상승할 수 있다. 혈중 immunoglobulin은 원발성 경화성 담관염에서 종종 상승을 보이며 가장 흔하게는 IgM이고, 그 다음 IgG, IgA순으로 증가된다고 한다. 서양에서는 환자의 97%에서 한 종류 이상의 자가 면역 항체가 양성 소견을 보인다고 한다. 그 중 가장 흔한 것이 ANCA이며 그 다음으로 anticardiolipin Ab, ANA 순이고, 항미토콘드리아 항체는 특징적으로 음성이다. ANCA 중 특히 p-ANCA가 원발성 경화성 담관염과 궤양성 대장염이 동반된 환자에서 높은 빈도로 발견되며 원발성 경화성 담관염 환자 친척의 25%, 궤양성 대장염 환자 친척의 30%에서 p-ANCA가 발견되고, 대조군인 건강한 사람들에서는 발견되지 않아, p-ANCA를 원발성 경화성 담관염 환자의 가계에 대한 유전 표지자(genetic marker)로 사용할 수 있다는 주장도 있다. 저자들의 연구에서는 자가 면역 항체 양성율이 30.8% (8/26)이었다. 그 중 항핵항체 검사는 총 21예에서 시행되었으며 이 중 5예(23.8%)에서 양성 소견을 보였다. ANCA는 17예의 환자 중 3예(17.6%)에서 양성 소견을 나타냈고, 그 중 2예는 p-ANCA였고, 1예는 c-ANCA였다. 이는 서양에서 보고된 ANCA 양성율 65% 보다는 현저하게 적은 숫자이다. 항미토콘드리아 항체 검사는 25예(89.3%)에서 검사를 시행하였으며 모든 경우에서 음성으로 나타났다. 일본에서의 ANA 양성율은 30%로7) 우리나라의 23.8%와 큰 차이가 없었다.
원발성 경화성 담관염의 조직학적 변화로는 담관에 발생하는 만성 염증의 결과로 담관이 섬유성대(fibrous cord)나 결체조직으로의 치환되어 섬유성 협착성 담관염의 소견을 보이는데, Ludwig 등은 이를 4단계로 나누어 보고하였다. 즉, 제1기는 세포들의 침윤을 통한 담관벽의 염증 및 비후가 특징이며, 제2기에서는 부종성의 확장된 문맥 소견과 담관의 증식이 일어나게 되고, 제3기에서는 담관들이 파괴되고 섬유화되는 소견을 보이며 마지막 제4기에서는 간경변의 소견이 관찰된다고 한다. 본 연구에서는 총 20예(71.4%)에서 간조직 검사를 시행하였고 제 3기의 소견을 보이는 경우가 7예(35%)로 가장 많았으며 다음으로는 제2기 30%, 제1기 10%, 제4기 5% 순으로 나타났다. 원발성 경화성 담관염에서 특히 염증성 장질환의 동반은 잘 알려져 있다. 서양의 보고에 따르면 원발성 경화성 담관염 환자 중 약 80%에서 염증성 장질환이 동반되고 그 중 궤양성 대장염이 90%를 차지하는 것으로 알려져 있다. 이에 반해 일본에서는 21%의 환자에서만 염증성 장질환이 동반되었다고 한다. 저자들의 증례들에서는 대장 내시경 검사가 시행된 12예 중 6예(50%)에서 염증성 장질환이 동반되었다. 6예의 환자 중 5예는 궤양성 대장염, 1예는 크론병이었다. 전체 연구 대상 환자 중에서 절반 이하의 환자에서만 대장 내시경 검사를 시행하여 그 결과를 일반화하는데 약간의 어려움이 있어 좀더 많은 수의 환자를 대상으로 하는 연구가 시행되어야 할 것으로 생각된다. 또한 본 연구에서는 2예의 원발성 경화성 담관염 환자에서 자가 면역성 췌장염의 동반이 강력히 의심되었다. 이 때 자가 면역성 췌장염의 진단은 일본 췌장학회가 추천한 진단기준을 인용하였다. 즉, (1) 방사선학적 소견 : 주췌관의 전반적 또는 분절성 불규칙적 협착 (2) 검사실 소견 : IgG의 증가나 자가항체의 검출 (3) 조직소견 : 췌장내 섬유화와 림프구 및 형질세포 침윤 등 이다. 저자들이 경험한 2예에서는 모두 특징적인 주췌관의 협착소견이 있었으며 1예는 조직검사 소견상 췌장내 섬유화와 세포침윤 소견이 다른 1예는 IgG의 증가와 항핵항체 양성소견을 보인 점에 근거하여 진단하였다. 자가 면역성 췌장염에 동반되는 원발성 경화성 담관염은 전형적인 원발성 경화성 담관염과는 다르게 스테로이드 복용으로 담관 병변이 소실된다고 알려져 있으며 염증성 장질환의 동반 비율이 낮고, 담관 침범 시 간문부(hilum) 침범의 경우가 많은 것으로 알려져 있다. 저자들이 경험한 2예에서도 모두 간문부에 다발성 담도 협착과 그 상부 담도의 확장을 관찰할 수 있었으며 염증성 장질환의 동반은 없었다.
원발성 경화성 담관염은 궤양성 대장염의 병발 여부와 관계 없이도 8∼15%가 담관암으로 발전하는 것으로 알려져 있으며 특히 궤양성 대장염이 병발하는 경우 담관암 발생의 위험성이 더욱 높아진다고 한다. 자세한 기전에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없으나 원발성 경화성 담관염 환자 중 흡연자에서 담관암으로의 진행이 많았다는 보고가 있고, CA 19-9과 CEA의 측정이 원발성 경화성 담관염과 동반된 담관암의 진단에 도움이 된다는 연구 보고도 있다. 그러나 저자들이 보고한 28예 중에는 담관암이 동반되는 경우는 없었다.
원발성 경화성 담관염의 치료에는 아직까지 병인이 확실하지 않은 것처럼 그 치료법도 만족스럽지 못한 실정이다. 크게 나누면 담즙 정체성 간질환에 대한 치료, 질병의 진행을 억제시키는 치료, 원발성 경화성 담관염의 합병증에 대한 치료, 간이식 등이 있다. 담즙 정체에 대한 치료로서 cholestyramine, UDCA, rifampin, phenobarbital, androgen steroid, plasmapheresis, phototherapy, 항히스타민제 등이 시도되었으나 아직 만족스럽지 못한 실정이다. 원발성 경화성 담관염 자체 질환의 진행을 억제시키기 위하여 methotrexate 등의 면역 억제제를 투여하고 있으나 이 또한 만족스러운 결과는 없는 실정이다. 심한 담관 협착에 의하여 황달이 심해진 경우 협착 부위가 국소적일 때는 내시경적 혹은 방사선과적 중재요법을 이용한 담도 확장술이 도움이 될 수 있다. 본 연구에서도 각각 4예(14.3%)와 20예(71.4%)에서 내시경적 및 방사선과적 중재적 시술을 시행 받아 일시적인 증상의 호전을 경험하였다. 원발성 경화성 담관염은 궁극적으로 간이식을 필요로 하게 된다. 원발성 경화성 담관염에서 간이식의 적응증은 재발하는 담관염, 식도 정맥류 출혈, 간기능 부전 등이며 최근 약물 요법 및 수술 수기의 발달로 간이식의 성적이 점점 좋아지고 있는 현실이다. 간이식 수술을 시행 받은 원발성 경화성 담관염 환자 150명을 대상으로한 연구에 따르면 1년, 2년, 5년 그리고 10년 후 환자 생존율은 각각 93.7%, 92.2%, 86.4%, 69.8%로 그 성적이 우수한 것으로 보고 되었다. 그러나 간이식의 시행 시기에 대해서는 아직 논란이 많은 실정이다. 저자들의 연구에서도 2예에서 간이식 수술을 시행하였고, 현재 각각 4년과 1년 6개월이 경과하였으나 별다른 문제없이 추적관찰 중이다.

대한내과학회지 : 제 66 권 제 2 호 2004

원발성 경화성 담도염에 의한 간이식 1예

울산대학교 의과대학 내과학교실, 진단병리학교실, 서울아산병원 / 김기덕 외14

서 론

원발성 경화성 담도염은 간내외 담도의 미만성 염증성 변화와 섬유화를 특징으로 하는 만성 질환으로 결국에는 담도성 간경변으로 진행한다. 원인은 아직까지 알려지지 않았지만 면역 기전이 발병 기전에 중요한 것으로 추측되고 있다. 만성 궤양성 대장염이 54~75%에서 동반된다고 알려져 있고 담도암의 발병율이 10% 정도로 보고되고 있다. 현재까지 내과적 치료만으로 생존율이나 질병의 경과를 호전시킬 수는 없으나 생존율을 의미 있게 향상시킬 수 있고 성공적으로 간이식이 시행되면 술후 5년 생존율은 90% 이상이다. 외국에서는 원발성 경화성 담도염으로 인한 간이식이 흔하지만 한국에서는 이 질환으로 간이식을 한 경우가 매우 드물어서 본원에서 지난 7년 동안 시행한 간이식 532예 중 단지 2예와 외과학회지에 보고된 3예에 불과하다. 이에 저자 등은 소화기내과에서 관찰 중이던 한 명의 원발성 경화성 담도염 환자를 간이식을 받게 하여 성공적으로 사회 복귀를 시킨 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.

증 례

35세 남자가 7년 전부터 시작된 재발성 황달을 주소로 내원하였다. 이전에 재발성 황달로 여러 차례 외부 병원에서 검사를 시행하였으나 진단하지 못하였고 간조직검사를 권유받았으나 환자가 거부하여 시행하지 못하였다. 내원 2주 전부터 황달이 재발하여 정밀 검사를 위해 내원하였다.

동반 증상으로는 흑색 소변과 심한 만성 피로감, 무력감을 호소하였다. 과거력과 가족력에서 특이 소견은 없었다. 흡연은 15갑년이었고 음주는 하지 않았다. 신체검사에서 급성 병색을 보였으나 의식은 명료하였고 활력증후는 안정적이었다. 결막은 창백하지 않았으며 공막에 황달 소견이 보였다. 복부진찰 소견에서 압통은 호소하지 않았고 간이나 비장, 종괴는 만져지지 않았다. 입원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 백혈구 7,600/mm³, 혈색소 9.1 g/dL, 혈소판 214,000/mm³이었다. 프로트롬빈시간은 1.02 INR, aPTT는 54초(control 35.5초)였고 혈청생화학검사에서는 총 단백 6.3 g/dL, 알부민 2.4 g/dL, AST 101 IU/L, ALT 107 IU/L, 알칼리성 포스파타제 979 IU/L, r-GT 404 IU/L, 총 빌리루빈 8.0 mg/dL, 직접 빌리루빈 5.1 mg/dL이었다. 종양표지자검사에서 CA19-9는 32.5 u/mL, CEA 3.7 u/mL였다. Anti-HBs와 anti-HBc, antinuclear antibody, anti smooth muscle antibody, anti-mitochondrial antibody는 음성이었다. 입원 당시 시행한 복부 전신단층촬영술에서 간과 비장이 커져 있었고 간내담도와 간외담도의 경한 확장이 관찰되었다. 풍선을 이용한 내시경적 역행성 담도조영술에 간내담도에 다발성 협착이 있고 협착 상부의 담도는 상대적으로 충분히 늘어나 있지 않아 경화성 변화가 의심되었다(Fig. 1A).                                                                                           

경비 담도 배액관을 통한 담도조영술에서는 간외담도의 벽이 매끈하지 못하고 울퉁불퉁했으며 조영제를 주입했을 때 간내담도는 잘 조영되지 않았다(Fig. 1B). 그러나 담도 내에 결석이나 종양은 관찰되지 않았다. 내시경검사에서 주유두 개구부로부터 농과 앙금이 배출되었다. 궤양성 대장염의 동반 여부를 확인하기 위해 시행한 결장내시경검사 소견은 정상이었다. 간조직생검 소견은 소담도 증식과 담도 주위의 섬유화를 포함한 담도 염증, 중증도의 담즙정체, 간세포의 위축 등이 관찰되었다. 위 소견으로 원발성 경화성 담도염으로 진단하였고 이후 내과적 치료로 협착이 초래된 담도의 풍선확장술과 스텐트 삽입 등을 포함해서 경구담즙산제제(ursodesoxycholic acid 10 mg/kg/day)를 1년 이상 투여받았으나 간기능검사가 호전되지 않았고 전신 쇠약감 및 피로감이 점점 심해져 일상 생활을 지속하기 힘들었다. 이후 간기능검사에서 빌리루빈 10.3 mg/dL으로 증가하였고 증상이 악화되는 소견 보여 간이식을 하기로 하였다. 간이식 직전 시행한 검사에서 식도정맥류(grade Ⅰ)가 관찰되었고 프롬트롬빈시간 5.44 INR, 암모니아 85 umol/L, 빌리루빈이 15 mg/dL 이상으로 증가하였고, 수면 변화와 의식 저하 같은 간성 혼수 증상 등의 간기능 부전 소견도 보여 환자 본인 스스로 거동이 불가능하고, 더 이상 간이식을 늦출 경우 이식 후 회복이 더뎌지거나 불가능할 것으로 판단되어 원발성 경화성 담도염 진단 후 12개월째 간이식을 시행하였다. 이식 직전 CA19-9는 42.5 u/mL로 약간 상승되었다.

수술로 제거된 간은 크기가 24×18×8 cm이고 무게는 2,059 g이었다. 외부 표면은 황갈색이고 부드러웠으며 절단면은 중증도의 담즙정체로 암록색이고 담도는 불규칙적인 확장과 협착이 있었다(Fig. 2). 현미경 소견으로 중격과 엽간(interlobular) 담도는 섬유화(concentric fibrosis)로 소실되었고 문맥은 경한 염증 소견, 소담도(ductule)는 현저하게 증식되어 있었다(Fig. 3). 간문맥은 만성 활동성 담도염과 편평상피화생 소견이었다. 담도암은 관찰되지 않았다. 이식 후 2개월부터 간기능 수치와 소양감은 호전되었고 6개월 후부터 피로감도 호전되었다. 5개월째에 담도에서 기인된 것으로 추측되는 대장균에 의한 간농양으로 입원 치료를 받았으나 이외 다른 합병증 없이 1년이 지난 현재 면역억제제를 복용하면서 정상적인 일상생활로 완전 복귀하였다.

고 찰

원발성 경화성 담도염은 간담도계를 침범하는 만성 염증성 질환으로 간내담도 및 간외담도의 진행성 섬유화를 특징으로 한다. 원인은 현재까지 밝혀지지 않았으나 자가면역성 질환의 일종으로 생각된다. 이 질환은 서서히 진행하여 결국 간경변, 간부전으로 진행되며 미국에서는 성인 간이식의 4번째 흔한 원인이 되고 있다.

원발성 경화성 담도염이 있는 환자에서 만성 염증성 질환이 54~75%에서 병발될 수 있으며 대부분 궤양성 대장염이다. 반대로 궤양성 대장염이 있는 환자에서는 2.5~7.5%에서 원발성 경화성 담도염이 병발된다. 원발성 경화성 담도염에 관한 국내 보고에 의하면 28명 중 8명이 궤양성 대장염을 동반하고 있어 외국의 보고에 반해 빈도가 낮다. 서양보다 그 빈도가 낮은 이유 중의 하나로 얼마나 적극적으로 궤양성 대장염의 동반 유무를 파악하려고 시도했느냐 여부가 크게 관여하리라 추정된다. 최근에 국내에서도 궤양성 대장염이 드물지 않아서, 이들 염증성 장질환을 지닌 환자에서 비정상적으로 높은 혈청 알칼리 포스파타제 수치나 간기능검사의 이상 소견이 있으면 적극적으로 원발성 경화성 담도염의 존재 여부를 파악해야 한다.

원발성 경화성 담도염의 임상 증상은 대부분의 환자에서 초기에는 무증상이고 혈청 알칼리 포스파타제, gammar-glutamyl transpeptidase 등의 상승과 같은 비정상적인 간기능검사 소견만 보이거나 본 증례와 같이 재발성 황달을 주소로 병원을 방문하게 되는 경우가 대부분이다. 진단 후 평균 수명은 11.9년이며 나이, 혈청 빌리루빈과 혈색소 농도, 간조직검사의 중증도, 비장 종대 여부 등이 예후와 연관이 있는 중요한 인자이다.

원발성 경화성 담도염의 진단은 이전에 간담도계 수술의 기왕력이 없고 담석증이나 담도계 암의 증거가 없는 환자에서 담도조영술 소견이 간내담도 또는 간외담도를 침범하는 다발성 협착과 상대적으로 협착 부위 상부의 담도는 충분히 늘어나 있지 않는 경화성 양상을 보일 때 진단할 수 있으며, 심할 때는 담도가 협착과 확장의 반복으로 염주알 모양을 보일 수도 있다. 간조직생검이 이 질환을 진단하는데 도움을 주지만 확진하지는 못하고 진행 정도와 예후를 예측하는 데 유용하다. 본 증례에서도 간외담도의 벽이 불규칙적이고 조영제를 주입했을 때에도 간내담도는 잘 조영되지 않았으며 간내담도는 전반적으로 협착되어 있었고 협착 상부의 담도는 상대적으로 늘어나 있지 않아 원발성 경화성 담도염에 합당하였다. 제거된 간의 조직검사에서 간문맥은 중격과 엽간 담도의 경화성 소실 반흔이 보였지만 문맥 염증은 졍증이었고 담도벽은 동심성 섬유화가 보였다. 간실질은 엽내 섬유화는 없었고 미만성 담즙정체가 보였다. 간문맥 부위의 큰 담도들은 심한 만성 활동성 담도염과 담도 주위의 섬유화가 관찰되었다.

경구 담즙산제제를 비롯한 내과적 약물치료는 아직까지 그 효과가 뚜렷이 입증되고 있지 않다. 한편 간이식은 말기 원발성 경화성 담도염 환자를 거의 완치시킬 수 있는 유일한 치료술이다. 최근 보고에 의하면 간이식 후 1년 생존율은 90~97%에 이르고 5년 생존율은 80~85%이다. 원발성 경화성 담도염의 환자에서 적절한 이식 시기 결정이 중요한데, 이 질병의 다양한 경과와 담도암의 발생을 예측할 수 없기 때문에 간이식 시기 결정은 더욱 어렵다. 원발성 경화성 담도염 환자에서 인정되고 있는 간이식 적응증은 다른 간질환에서 적용되는 적응증과 유사한데 난치성 복수, 재발성 담도염, 내시경적 치료로 조절되지 않는 식도정맥류 출혈, 재발성 복막염, 간성 혼수, 난치성 소양감과 피로감 등이 포함되나 국소적인 담도암이 합병된 환자에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 최근 간이식 후의 뛰어난 생존율로 인해 간경변의 조직학적 증거가 없어도 삶의 질을 향상시킬 목적으로 이식이 추천된다. 또한 이식 전 Child-Pugh 병기가 이식 후 생존에 영향을 미치기 때문에 조기에 간이식을 시행하려는 경향이 있다. 국내에서는 원발성 경화성 담도염에 의한 원발성 담즙성 간경변증으로 진단받은 45세 남자가 3년 후 반복적인 상부위장관 출혈과 말기 간부전으로 뇌사자의 간을 기증받아 간이식에 성공한 사례가 있었다. 또한 학회에 보고되지는 않았지만 프레드니솔론으로 치료받던 30세 여자가 원발성 경화성 담도염으로 진단받은 후 경구 담즙산제제을 투여받았으나 1년 후 간경변증과 복수가 발생하여 17개월째 간이식을 시행받았다. 이식 5개월 후 간효소가 증가하여 간세침검사에서 급성 거부반응으로 진단받고 스테로이드 충격요법 후 간기능 검사가 정상화되어 일상생활을 하고 있다. 본 증례에서는 반복적인 상부위장관 출혈과 간경변증은 없었지만 내과적 치료에 반응하지 않는, 일상생활에 적응하지 못할 정도의 피로감과 전신 쇠약감이 있었고 이식 직전에는 간성 혼수가 의심되는 소견 등이 간기능부전 소견도 보여 간이식을 시행하였다.

원발성 경화성 담도염 환자의 8~18%에서 담도암이 발생한다. 이 때 담도암 발생은 원발성 경화성 담도염을 앓은 기간이나 병의 조직학적 중증도와는 연관이 없다. 담도암이 발병된 경우 중앙생존기간이 12개월 이하이며 원발성 경화성 담도염으로 간이식을 시행한 환자의 21%에서 수술 전에 진단하지 못한 담도암이 발견되었다. 그렇지만 현재까지 조기에 담도암을 찾을 수 있는 민감도와 특이도가 높은 방법은 아직 없다. 최근에 혈청 CEA와 CA19-9가 민감도와 특이도 면에서 좋은 결과를 보이고 있어 선별검사에 이용 가능할 것으로 보인다. 간이식 수술 중에 우연히 발견된 현미경학적 담도암의 이식 후 생존율은 담도암이 없는 경우와 큰 차이가 없었으나 임상적으로 명백한 담도암이 동반된 경우 이식 후 높은 재발률과 장기 생존율이 좋지 않기 때문에 이식을 추천하지 않는다.

간이식술 후 원발성 경화성 담도염의 재발율은 5~20%이며 재발에 영향을 미치는 인자로 나이, 성별, 이전 담도 수술의 기왕력, 거대세포 바이러스 감염, 림프구 세포독성 불일치, 이식 거부반응 횟수 등이 거론되고 있다. 이식 후 염증성 장질환이 동반되어 있는 환자에서 조기에 스테로이드 면역억제제를 끊는 경우 활동성으로 전환되는 경우가 있었고 대장암의 발병율이 7%에 이르기 때문에 매년 대장내시경검사를 시행하는 것이 좋다.

요약하면 젊은 남자에서 원발성 경화성 담도염의 근본 치료를 위해 간이식 수술을 시행하였으며, 성공적인 수술로 정상 생할로의 복귀가 가능하였다. 국내에서도 간이식 수술이 활성화되고 있는 현실을 볼 때 향후 원발성 경화성 담도염의 간이식 증례는 더욱 증가할 것으로 예상되고, 간이식을 간기능과 임상 상태가 비교적 양호할 때 좀 더 적극적으로 고려하는 것이 이식 후 예후가 좋을 것으로 생각된다.

대한소화기학회지 / 제 42권 5호 2003

[PDF] 간내 담관에 국한된 원발성 경화성 담관염 1예

[PDF] 궤양성 대장염 환아에서 발생한 원발성 경화성 담관염 1례

[PDF] A Case of Rapidly Progressive Primary Sclerosing Cholangitis ...

[운영진]

미국 메이요클리닉 연구팀은 미노사이클린에는 항균 특성과는 독립적으로 항염증작용, 아포토시스 억제로 인한 세포사 억제작용 등이 있다는 점에서 연구팀은 PSC 환자 16명을 대상으로 파일럿 스터디를 실시했다. 미노사이클린(1일 100mg×2회)을 1년간 투여한 결과 치료 전에 비해 혈청 알칼리포스파타제 수치(330U/L 대 265U/L, P=0.04)와 메이요 위험점수(0.55 대 0.02, P=0.05)가 유의하게 개선된 것으로 확인됐다. 혈청 빌리루빈과 알부민 수치에는 유의한 변화가 없었다.

[클로버 ♣]

약물치료 효과가 미진하거나 약물부작용이 강해지면 비장적출을 권하게 되는데, 비장을 없애는 수술을 하는 이유는 비장이 없어지면 일시적으로 면역반응 장소가 사라지는 효과로 자가면역반응이 안정되기 때문이지 근본적인 치료효과가 있는 것은 아닙니다. 세월이 지나면서 비장에서 일어나던 면역반응이 간이나 다른 곳에서 서서히 발생되므로 수술 효과는 점차 없어지게 됩니다.