대량 복수 천자 : 언제, 어떻게, 대상은?
고려대학교 의과대학 내과 / 엄 순 호
서론
복수는 간경변 환자가 비대상화 과정 중에 가장 흔히 경험하게 되는 첫 합병증으로 복부팽만으로 인한 불편감과 심한 경우 호홉곤란을 일으키고, 장기간 지속되면 제대 맟 서혜부의 탈장을 유발한다. 또한, 식사량 저하로 영양장애를 초래하며, 자발성 세균성 복막염과 같은 중증 합병증을 동반한다. 최근 연구에 의하면 대상성 간경변으로 진단 받은 후 5년 내에 약 37%의 환자에서 복수가 발생하였으며, 일단 복수가 발생하면 5년 내에 44%의 환자가 자발성 세균성 복막염을 경험하게 되고, 복수가 처음 발생한 시점으로부터 5년 생존률은 18%에 불과하였다. 따라서 복수가 발생한 환자의 예후는 매우 불량하며 항시 간이식을 염두에 두고 신중한 경과관찰이 필요하다.
복수조절의 기본은 식염제한과 이뇨제 투여이며, 심한 복수의 경우에는 대량복수천자와 경경정맥 간내 정맥문맥 단락술(TIPS)을 시행하게 된다.
복수의 생성 및 흡수기전
복수는 간 및 장관에서 생성되는 림프량이 흉관을 통해 환류되는 림프량보다 많아지면서 잉여 림프액이 간 또는 위, 장관의 장먁을 투과하여 복강내에 심출됨으로써 발생하게 된다. 간경변에서는 동모양 혈과의 모세관화로 잉해 단백질 투과도가 저하하면서 혈관 안팎의 삼투압 차이가 다소 발생하게 되지만 동모양 혈관내압의 증가가 훨씬 우세하므로 간의 림프액 생성은 정상에 비해 5~10배로 증가하게 된다.
한편 장관의 모세혈관은 단백질의 투과도가 낮아 간에 비해 림프액 생성이 제한적이다. 하지만 간 림프의 증가로 인해 간으로부터 일탈된 단백질이 장관 모세관 주위에 분포하게 되는 상황이 되면 혈관 안팎의 정수압 차이와 균형을 이룰만큼의 삼투압 차이가 발생할 때까지 모세혈관 밖으로 수분이 이동하게 되며 결과적으로 문맥압이 높을수록 복수내의 단백질 농도는 희석된다. 이처럼 복수는 간 및 장관에서 삼출되는 림프가 혼합되어 생성되지만 복수 내의 단백질은 주로 간에서 누출된 것으로 장관림프의 형성에 결정적인 역활을 하게 된다.
한편, 생성된 복수는 주로 횡격막의 림프세관으로 흡수되어 우측 림프관을 거쳐 우측 늑골하정맥으로 환류되는 것으로 알려져 있다. 기존 보고에 의하면 복막투석을 받는 신부전 환자에서 복강 내에 투여한 수액의 흡수는 시간당 30mL 정도였으며, 간경변 환자에서는 지속적으로 복수가 생성되고 흡수되기 때문에 연구에 제약이 있으나 대체로 하루 500mL 전후의 복수가 이동 가능한 것으로 보고되었다. 한 연구에서는 하루 10mEq의 저염식과 이뇨제를 사용할 경우 하루에 줄어드는 복수의 최대량은 930mL 였다고 보고하였다.
복수와 신장의 Na보존
복수생성은 최종적으로 문맥압 상승과 혈장 삼투압의 저하에 의해 결정되지만 지속적인 고문맥압의 유지는 신장의 Na보존 없이는 불가능하다. 문맥압은 문맥에 유입되는 혈류량과 유출혈관저항의 두 인자, 그리고 중심정맥압에 의해 결정된다.
문맥압 = (유압횰류량 x 유출로저항) + 중심정맥압
대부분 문맥압 항진증에서 문맥압 상승의 근본적인 원인은 문맥계 유출로 혈관저항의 구조적인 상승이며 간경변의 경우에는 간소엽 구조의 파괴와 더불어 주로 postsinusoidal resistance가 상승하는 것으로 알려져 있다. 그러나 유출혈관저항이 아무리 증가한다 하더라도 유입혈류량이 감소하면 문맥압 상승은 유지될 수 없을 것이다. 문맥계로의 유입 혈류량은 전신 혈압과 위장관 혈관저항에 의해 결정되며, 전신 혈압은 심박출량과 전신혈관저항에 의해 결정된다. 또한, 심박출량은 전신 정맥환류량에 의해 크게 좌우되며, 전신 정맥환류량은 전신 혈액량에 의해 영향을 받는다. 만일 문맥압 상승으로 인해 복수가 생성되면서 전신 혈액량이 감소하면 우선 중심정맥압이 감소하고 이어 정맥환류량 감소, 심박출량 저하, 혈압 저하로 이어지고 결국 문맥계 유입혈류량이 감소함으로써 문맥압은 높게 유지되지 못하고 복수생성도 결국 한게에 도달할 것이다. 하지만 실제로는 대부분 간경변 환자에서 혈압이 유지되고 복수생성이 지속되는 것을 보면 적어도 복수로 인해 유실된 만큼의 혈장량이 신장에서의 Na보존을 통해서 보상되고 있음을 짐작할 수 있다.
신장에서의 Na보존의 유발 과정은 주로 vascular underfilling에 의해 설명된다. 고전적인 vascular underfilling theory에서는 복수생성으로 인해 유효 혈류량이 감소하고 혈압이 저하하는 vascular underfilling 현상이 발생하며 이를 감지한 중심혈관의 baroreceptor에 의해 sympathetic nervous system (SNS), renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) 및 nonosmotic antidiuretic hormone secretion이 촉진된 결과 신장에서 Na보존이 일어난다고 설명하였다. 그러나 복수가 발생하기 이전부터 간견변 환자에서는 뚜렸한 Na보존 현상이 관찰되며 이를 설명하고자 최근에는 arterial vasodilatation theory가 제시되었다. 이 가설의 주 요점은 vascular underfilling의 주원인이 복수 생성에 있다기보다 전신동맥의 확장으로 인한 전신혈관저항의 감소 때문이라는 것이다. 전신동맥의 확장은 간기능 저하와 문맥전신 측부혈행로의 발달로 말미암아 혈관확장물질의 대사가 충분치 못하거나 생성이 촉진됨으로써 일어나는 것으로 추정되며, 혈관확장 인자로는 NO, glucagon, calcitonin, generelated factor (CGRF) 등이 거론되고 있다. Vascular underfilling에 대한 반응은 고전적 underfilling theory에서와 동일하며, baroreceptor는 체혈압을 유지하기 위해 SNS, RAAS의 항진을 통해 전신혈관저항의 감소를 억제하고 신장에서의 Na보존을 유도하게 되므로 결과적으로 전신 혈액량의 증가, 정맥환류량의 증가, 심박출량의 증가로 이어지는 hyperdynamic circulation이 발생한다고 설명한다. 그러나 arterial vasodilatation theory로도 여전히 설명학 어려운 사실은 복수를 동반하는 간경변 환자의 30%에서는 SNS, RAAS의 항진이 없음에도 불구하고 신장에서도 과도한 Na보존이 분명히 관찰된다는 사실이다. 이는 간경변이 진행하는 과정 중 어느 시기에는 underfilling과는 무관한 또 다른 기전 (예를 들어 overflow theory의 hepatorenal reflex)을 통해 Na보존이 유발될 수 있음을 시사하는 것이다. 따라서 간경변 환자의 문맥압 항진, 전신 혈행동태 및 복수생성을 단일 기전으로만 이해하려 하지말고 시기에 따라 다양한 인자가 관여하는 것으로 파악할 필요가 있을 것이다.
복수의 진단기준
International Ascites Club의 consensus meeting에서는 여러 시설간에 연구결과를 비교할 수있도록 동일한 진단기준을 적용할 것을 권고하면서, 자발성 세균성 복막염과 간신증후군을 동반하지 않는 복수를 단순복수(uncomplicated ascites)로 정의하고 복수의 양에 따라 3단계로 구분하고 있는데 초음파에 의해서나 확인이 가능한 경우를 grade 1 (mild ascites), 시진 및 촉진만으로 쉽게 복수의 존재를 인지할 수 있는 경우를 grade 2 ( moderate ascites), 팽팽하게 감지될 정도의 심한 복부팽만을 보이는 경우를 grade 3 (tense ascites)로 정의하였다.
한편, 약물치료에 의하여 조절되지 않거나 또는 조기에 재발을 방지할 수 없는 grade 2~3의 복수를 난치성 복수(refractory ascites)라 정의하고, 이뇨제에 저항하는 diuretic resistant ascites와 부작용으로 인해 충분한 양의 이뇨제를 사용할 수 없는 dinuretic intratable ascites로 구분하였다.
난치성 복수의 구체적인 진단기준으로 7일 이상의 적절한 염분제한[ 90 mmole (5.2 g) NaCl/day 이하 ]과 강력한 이뇨제 투여 [ 최대 spironolacton(알닥톤) 400 mg/d + furosmide(라식스) 160 mg/d ]에도 불구하고 마지막 4일 동안 0.8 kg 미만의 체중감소를 보이거나 염분 배설량이 섭취량보다 적은 경우, 복수가 호전된 후 4주 이내에 grade 2~3의 복수가 재 출현하는 경우를 제시하였다.
또한, 이뇨제에 의한 합병증의 진단 기준으로서 간성 뇌증의 경우, 이뇨제 이외의 다른 촉발인자가 없어야 하며, 신장기능저하는 크레아티닌 농도가 2 mg/dL 이상으로 2배 이상의 상승치를 보이는 경우, 저나트륨혈증은 Na농도가 2 mEq/L 미만으로 저항농도가 10 mEq/L 보다 큰 경우, 저또는 고 칼륨혈증은 각각 K농도가 3 mEq/L 미만이거나 6 mEq/L 보다 높은 경우로 설정하였다.
복수조절의 원리와 원칙
복수는 문맥압 상승과 혈장 교질 삼투압의 저하로 인해 간과 신장에서의 림프 생성량이 림프관 시스템의 환류 한계량을 초과할 때 발생하며, 복수생성의 환경은 신장에서의 Na보존을 통해서 유지된다. 따라서 복수조절의 원리는 우선 문맥계의 림프생성을 억제하기 위해 1) 문맥압 상승을 억제하고 2) 저알부민혈증을 호전시키며 3) 신장의 Na 배설을 촉진하고, 나아가서 4) 복수의 환류를 증진 시키거나 5) 복수를 직접 제거한는 것으로 요약된다. 실제로 현재 주로 시행되고 있는 복수 치료는 이들 5가지 치료원리를 단독 또는 복합적으로 이용하여 시행되고 있다.
침상안정과 염분제한 그리고 이뇨제 투여의 주된 조절기전은 산장에서 보존되는 염분량을 줄임으로써 전신 혈액량의 감소를 꾀하고 이를 통해 간정맥압을 감소시키거나 문맥계 유입혈류량을 감소시킴으로써 결국 문맥압을 감소시키는 것이며, 경경정맥 간내문맥정맥 단락술은 문맥계 유출로릐 저항을 기계적으로 줄여 문맥압을 감소시키는 것이다. 복강정맥 단락술은 복수의 환류를 인위적으로 증진 시키는 것이며, 복수천자는 문자 그대로 복수자체를 직접 제거하는 것이다.
상기 치료법들은 각각 제한점을 갖고 잇으며, International Ascites Club에서는 복수조절을 위한 다양한 치료법들을 다음과 같은 원칙하에 적용하도록 권고하였다.
1. 단순복수( Uncomplicated Ascites )의 조절
Grade 1 복수
염분제한을 하는 것 이외에 특별히 치료를 필요로 하지 않는다. 주의 깊은 경과 관찰이 필요하다.
Grade 2 복수
침상안정은 신장기능이 유지되어 있고 이뇨제에 양호한 반응을 보이는 경우에는 반드시 필요하지 않다. 그러나 이뇨제에 대한 반응이 불량할 때는 안정을 취하면 복수조절에 도움이 된다.
염분은 5.2 g/day 이하로 제한하고 이뇨제는 spironolacton 100~200 mg씩 하루 1회 투여로 시작한다.
이뇨제에 대한 반응은 매일 체중을 측정하여 평가하고, 체중감소의 목표를 부종이 있는경우 1kg/day, 부종이 없는 경우 0.5kg/day까지로 한다.
혈청 전해질, BUN, creatinine을 정기적으로 검사하여 부작용의 발생을 감시한다.
첫 일주일에 1kg, 이후 매주 2kg의 감소가 없으면 이뇨제의 용량을 증가시킨다. 200 mg/day의 spironolacton에 대해 2주 동안 반응이 불량한 경우 furosemide 20~40 mg/day를 추가한다.
Spironolacton은 400 mg/day, furosemide는 160 mg/day까지 증량이 가능하다.
체중반응이 불량한 환자는 염분 배설량을 측정하여 엽분제한이 잘 시행되고 있는지를 감시한다. 하루 90 mEq 이상의 염분을 배설하면서도 체중반응이 불량한 환자는 염분제한을 지키지 않는 환자이다.
여성화 유방이 발생하는 사람에 대해서는 spironolacton 대신 amiloride(아미로) 5~30mg/day로 대체할 수 있다.
혈중 칼륨 농도가 5.5 mEq/L 이상 상승하는 경우 spironolacton을 줄이며, 6 mEq/L 이상이 되면 중지한다.
혈중 칼륨 농도가 3.5 mEq/L 이하로 감소하면 furosemide를 줄이거나 중지한다.
이뇨제 또는 간기능 장애로 인해 120 mEq/L 이하의 심한 저나트륨혈증, 혈청 크레아티닌 농도가 1.75 mg/dL 이상의 신기능장애가 발생한 경우 이뇨제를 일시 중지한다.
간성 뇌증이 경미할 때는 뇌증에 대한 일반적인 치료를 하면서 이뇨제를 사용할 수 있으나 심한 경우에는 중지한다.
근육경련은 유효혈류량의 감소와 관련하여 발생하며 심한 경우에는 이뇨제를 줄이거나 중지하여야 한다. 이에 대해 albumin, guinidine, guinine, zinc sulfate 등을 사용할 수 있다.
Grade 3 복수
치료적 복수천자가 일차적인 치료법이며, 염분제한과 이뇨제 투여를 병행하여야 한다.
일회의 전량 복수천자로 완전히 복수를 제거해도 안전하다.
혈장량을 보존하는 조치를 취해야 하며 천자량이 5 L 이상의 경우 천자량 1L에 대해 8 g의 알부민을 투여하며, 5 L 이하의 경우에는 인공적인 혈장증량 제재를 대체용액으로 사용할 수 있다.
복수천자의 절대적 금기증은 없다. 그러나 혈소판이 50,000/㎣ 이하의 경우 이를 교정하여 출혈위험을 감소시킬 수 있으며, 과거 복부수술의 경력이 있거나 복막유착이 있는 경우에는 장 천공이 발생할 수 있으므로 신중을 기해야 하며 가능한 한 천자를 피하는 것이 좋다.
2. 난치성 복수의 조절
난치성 복수의 일차적인 치료는 대량 복수천자이다.
복수천자의 반복 회수를 줄이기 위해 허용되는 한도 내에서 이뇨제를 사용한다.
심한 부작용이 있거나 Na 배설이 30 mEq/day 이하인 경우 이뇨제 사용을 중지할 수 있다.
복수천자의 빈도가 월 3회 이상으로 도저히 이를 감당할 수 없는 경우 TIPS를 고려한다.
TIPS를 새행하기에 앞서 뇌증의 발생 가능성에 대해 충분히 설명하고 환자는 이를 명확히 이해하여야 한다.
반복적인 간성 혼수에 대해서는 TIPS를 고려할 수있다.
TIPS 후 30%에서 뇌증이 발생하며, 1년 내에 70%에서 협착이나 폐색이 발생한다.
그외 신부전과 용혈성 빈혈이 발생할 수 있다.
Child-pugh 등급 C 환자의 경우 TIPS 관련 사망률이 증가할 수 있으며, 간성 뇌증이 있는 환자, 70세 이상의 고령 환자, 신질환 환자 (ejection fraction < 55%), Child-pugh 점수 12점 이상인 환자는 TIPS의 대상에서 제외한다.
대량 복수 천자
1, 대량 복수천자는 이뇨제 단독치료에 비해 유용한가?
현재까지 이뇨제 단독치료와 전량 복수천자를 겸용하는 치료법을 비교하고자 5개의 무작위화 연구가 시행되었다.
이들 연구에서는 한번에 5 L씩 반복적인 복수천자와 함께 급격한 혈장량 감소를 예방하기 위해 알부민 투여(1L 천자에 대해 6~8 g투여)가 병행되었고, 결론적으로 이뇨제 단독치료에 비해 더 효과적이었으며, 입원기간을 단축시키고, 부작용도 복수천자군에서 적게 발생하였다. 또한 한번에 시행되는 전량 복수천자도 반복적 부분적 복수천자만큼 안전한 것으로 밝혀졌다. 복수천자 후에는 복수의 재발을 억제하기 위해 이뇨제를 사용하여야 한다.
한 연구에서는 염분제한과 이뇨제를 사용하지 않는 경우 부종이 없는 환자에서는 천자량의 36% 부종이 있는 환자에서는 천자량의 82%에 해당되는 복수가 대개 4일 이면 재생성된다고 하였다.
또 다른 연구에서는이뇨제를 사용하지 않을 경우 93%에서 4주 내에 복수가 재발하는 반면, 이뇨제를 사용하면 18%에서 재발하였다.
2. 대량 복수천자 후 혈장량 증량이 필요한가? 필요하다면 어떤 제재를 사용할 것인가?
4 L 이상의 대량 또는 전량 복수천자를 시행한 후 한시간이면 복강 및 흉강내압의 감소와 우심방압의 감소가 관찰되고, 정맥환류량의 증가와 더불어 심박출량의 증가, 혈중 레닌 활성도의 감소, 혈중 atrial natriuretic facter의 농도증가가 관찰된다. 그러나 천자 후 24시간 정도가 경과하면 혈장량 증강제재를 사용하지 않는 대부분의 예에서 혈중 레닌 활성도의 재상승을 동반하는 유효 혈류량 감소현상이 나타난다. 따라서 대량 복수천자를 시행한 후에는 혈장량 증량을 위한 조치를 취하는 것이 바람직하다.
Ginse 등은 반복적인 대량(~5 L) 복수천자를 받은 환자에서 알부민투여를 병행하면 16%에서 부작용이 발생하는 반면 병행하지 않으면 30%에서 부작용이 발생하였다고 보고 하였는데, 부작용은 신장기능의 저하, 저나트륨혈증, 뚜렷한 혈중 레닌 활성도 및 알도스테론 농도의 상승을 포함하였다.
한편, 알부민 제재에 의한 감염 가능성과 고비용을 고려하여 대체제재에 의한 혈장량 증량이 시도되어왔다. 대표적으로 알부민과 dextran, hydroxyethyl starch 및 collagen-based colloid 제재를 비교한 열 연구가 있었으며, 모든 연구에서 인공적 혈장보존제가 알부민에 버금가는 신기능저하 및 저나트륨혈증 예방 효과를 보였다. 그러나 전량 복수천자 후에 발생하는 혈중 레닌 및 알도스테론 농도의 상승현상은 알부민에 의해 더 효과적으로 억제되는 것으로 알려져 있으므로 5 L 이상의 복수천자를 시행하고자 할 때는 알부민 제제를 사용하는 것이 보다 안전한 것으로 판단된다.
3. 대량 복수천자의 금기 및 합병증
자발성 세균성 복막염, 신부전, 심한 혼수, 심한 혈소판 감소, 저혈압 심한 황달 환자를 연구대상에서 제외하고 있으나 실제 임상에서 이들 간경변의 합병증을 대량복수천자의 금기증으로 고려해야 할 것인가에 대한 명백한 근거는 없다. 국내 한 연구에 의하면 자발성 세균성 복막염 환자에서 대량복수천자를 시행하더라도 시행하지 않은 경우에 비해 부작용이 더 증가하지는 않았다고 보고하였다. 천자 전에 경미한 응고장애를 꼭 교정할 필요는 없으나 혈소판 감소가 심한 경우에는 충분한 주의를 요한다.
복수천자의 가장 흔한 합병증으로는 천자 후 혈장량 감소, 신기능장애 및 저나트륨혈증이 있으며, 그외에 출혈이 있을 수 있고, 간혹 치명적인 경우가 있다. 복수누출이 지속되는 경우에는 천자부위를 봉합해 줄 필요가 있다.
경졍정맥 간내문맥정맥 단락술
경경정맥 간내문맥정맥 단락술(Transjugular Intraphepatic Portosystem Shunt : TIPS)은 간내에 문맥과 간정맥사이에 단락로를 만들고 stent를 설치하여 이를 유지시키는 방법으로 주로 식도정맥류 출혈의 치료나 재출혈 에방을 위해 시도되어 왔으나 최근에는 난치성 복수의 조절을 위해 사용되기도 한다.
TIPS 의 시행후 단기간 단락혈류로 인한 급격한 정맥환류량의 증가로 우심방압이 증가하고, 심박출량이 증가하여 폐동맥압이 증가한다. 한편 문맥압이 감소하면서 점차 복수생성이 줄어들고, 유효혈류량의 증가와 더불어 약 4주 정도에 걸쳐 점진적인 신기능의 호전과 Na 배설량의 증가를 보인다.
TIPS시행 직후에 발생하는 합병증은 간 장막의 손상과 복강 내 출혈이며, 가장 흔한 후기 합병증은 단락로의 폐색이나 협착이다. 문맥정맥 단락혈류의 증가로 인해 약 30%의 환자에서 간성 뇌증이 발생하며, 특히 TIPS전에 간성 뇌증이 있던 환자,60세 이상의 환자에서 발생빈도가 높다. 심장 질환이 있던 환자에서는 심부전이 촉발될 수 있으며, 간혈류의 감소로 인해 간기능 저하가 발생할 수 있다.
신기능의 호전은 TIPS전에 신기능에 의존하며 60세 이상의 환자나 creatinine 청소율이 40mL/min 이하인 경우는 호전도가 덜하다.
최근까지 난치성 복수의 치료에서 TIPS와 대량복수천자를 비교한 4개의 무작위 연구가 있었다.
첫연구에서는 Child 등급 C에 해당하는 환자는 모두 복수를 제거하지 못했으며, TIPS군에서 오히려 생존율이 낮았다.
60명의환자를 포함한 두번째 연구에서는 다변량분석 결과 TIPS는 생존율을 향상시켰으며, TIPS군에서 3개월째 복수 소실율이 유의하게 높았다.( 61% vs18%, p=0,006).
세번째 연구에서는 TIPS군에서 복수 재발율이 낮은 반면( 49% vs 18%, p=0.003), 간성 뇌증발생율이 높았으며, 생존율의 차이는 없었다.
네번째 연구인 북미 다기관 연구에서는 TIPS군에서 복수 조절율이 훨씬 높았으나 간성 뇌증 발생율이 높은 경향을 보였으며, 생존율의 차이는 없었다.
복강 정맥 단락술 ( Peritoneovenous Shunt )
복수의 인위적인 혈관 내의 환류는 Le-Veen 또는 Denver shunt와 같은 인공적인 복강-정맥 단락로릐설치를 통해 가능하다. 그러나 단락의 폐색, 상대정맥내 혈전형성, 범발성 혈관내 응고장애, 감염 등 합병증의 발생율이 높아 최근에는 많이 사용하지 않는다.
요약
복수 발생은 간경변의 자연경과 중 겪게되는 심각한 합병증의 하나로 발생 후 예후는 매우 불량하다. 최근 복수생성에 관한 병리기전의 이해가 깊어지고 다양한 새로운 치료법이 도입되었으나 여전히 복수조절의 근간은 염분제한과 이뇨제 투여이며, 조절 목표는 복수의 완벽한 제거가 아니라 부작용을 최대한 억제하는 한도 내에서 적절한 조절을 하는 것이다.
Grade 3 또는 난치성 복수에 대해서는 염분제한 및 이뇨제 투여와 함께 대량복수천자가 적용된다. 복수천자로도 반응이 불량한 환자에 대해서는 TIPS를 고려할 수 있으나 간성 뇌증과 심각한 간부전의 발생 가능성은 염두에 두고 신중히 결정해야 한다. 그리고, 복수를 동반한 모든 간경변 환자에 대해서는 궁극적으로 간이식을 고려해야 한다.
2003년 대한간학회 Single Topic Symposium (Ⅱ)