면역억제제의 종류와 작용기전
면역억제제의 종류
I. 스테로이드(Glucocorticoids : 글루코코르티코이드)
1. [성분명] : Prednisolone (프레드니솔론)
[제품명-(제약회사)] : Solondo (소론도)-유한양행
Nisolone (니소론)-국제약품공업
2. [성분명] : 메틸프레드니솔론 (Methylprednisolone)
[제품명-(제약회사)] : Methylon (메치론)-근화제약
3. [성분명] : 데플라자코트 (Deflazacort)
[제품명-(제약회사)] : Calcot (캘코트)-한독약품
Prandin (프란딘)-건일제약
II. 칼시뉴린(Calcineurine)억제제
1. [성분명] : Cyclosporine A (사이클로스포린 A)
- Microemulsion cyclosporine (마이크로에멀션 사이클로슬포린)
[제품명-(제약회사)] : Sandimmun Neoral (산디문 뉴오랄)-Novartis (노바티스)
Cipol-N (사이폴-엔)-종근당
Gengraf (젠그라프)-Abbott(한국 애보트) ×
- Cyclosporine (사이클로스포린)
[제품명-(제약회사)] : Implanta (임프란타)-한미약품
2. [성분명] : Tacrolimus (타크로리무스)
[제품명-(제약회사)] : Prograf (FK506, 프로그랍)-Astellas (아스텔라스)
Advagraf (MR4, 아드바그랍)-Astellas (아스텔라스)
Tacrobell (타크로벨)-종근당
Tarimus (타리무스)-한미약품
III. 항대사제(Anti-metabolites)
1.[성분명] : Mycophenolic acid, MPA (마이코페놀릭 애시드)
- Mycophenolate mofetil (MMF, 마이코페놀레이트 모페틸)
[제품명-(제약회사)] :Cellcept (셀셉트)-Roche (로슈)
Myrept (마이렙트)-종근당
Mycocept (마이코셉트)-보령제약
Myconol (마이코놀) - 한미약품
Immucept (이뮤셉트) - 광동제약
- Mycophenolate sodium (MPS, 마이코페놀레이트 나트륨)
[제품명-(제약회사)] : Myfortic (마이폴틱)-Novartis (노바티스)
2.[성분명] : Azathioprine (아자티오프린)
[제품명-(제약회사)] : Imuran (이뮤란)-삼일제약(제조회사: GlaxoSmithKline)
Azaprine (아자프린)-United Pharm(유나이티드제약)
3.[성분명] : Mizoribine (미조리빈)
[제품명-(제약회사)] : Bredinin (브레디닌)-종근당(제조회사: Asahi Kasei)
IV. mTOR 억제제
1.[성분명] : Sirolimus (시롤리무스)
[제품명-(제약회사)] : Rapamune (라파뮨)-Wyeth (와이어스)
2.[성분명] : Everolimus (에베로리무스)
[제품명-(제약회사)] : Certican (써티칸)-Novartis (노바티스)
Ⅴ. Antibodies
1.다중클론 항체(Polyclonal antibodies)
[성분명] : ATG (antithymocyte globulin, 항흉선세포글로불린)
[제품명-(제약회사)] : Thymoglobulin (치모글로부린)-Genzyme (젠자임)
ATGAM (아트감)-Pfizer (파이자) ×
[성분명] : ALG (antilymphocyte globulin, 항림프구 글로불린) ×
2. 단일클론 항체(Monoclonal antibodies)
[성분명] : Anti-CD25 monoclonal antibody (Basiliximab : 바실릭시맙)
[제품명-(제약회사)] : Simulect SDV (씨뮬렉트)-Novartis (노바티스)
[성분명] : Anti-CD25 antibody (Daclizumab : 다클리주맙)
[제품명-(제약회사)] : Zenapax (제나팍스)-한국로슈 ×
[성분명] :Anti-CD3 antibody (Orthoclone : 올소클론)
[제품명-(제약회사)] : OKT3-한국얀센 ×
[성분명] : Anti-CD20 antibody (Rituximab : 리툭시맙)
[제품명-(제약회사)] : Mabthera (맙테라)-한국로슈
Rituxan (리툭산)-로슈 홀딩스(Roche Holding AG) ×
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희귀의약품으로 구입해야 함.
면역억제제 작용기전
① 부신피질호르몬(Glucocorticoids)
글루코코르티코이드(Glucocorticoid)는 신장이식 및 면역억제요법의 중요약물로 비특이적인 면역억제와 소염효과를 가지고 있으며, 이외에도 인터루킨-1의 생성억제와 단핵세포 및 대식세포의 이동을 억제하는 역할을 한다. 이식 거부반응의 억제 및 예방, 알러지 반응의 억제, 자가면역 질환의 치료용도로 이용된다. 이식 초기에 중요한 역할을 하며, 거부증의 예방 및 치료에 사용된다. 이식 거부의 억제와 자가면역 질환을 치료하기 위해서, 단독 또는 병용요법으로 주로 사용하는 약제는 prednisolon(SolondoⓇ)과 Methylprednisolone(MethylonⓇ), Deflazacort(CalcortⓇ) 등이 있다. 일반적으로 프레디니솔론 5mg, 데플라자코트코트 6mg, 메칠프레드니솔론 4mg은 약효가 같습니다.
T임파구, 마크로파지(macrophage)들에 의한 싸이토카인 생성을 억제하여, T임파구 증식을 억제하고, 순환 임파구(circulating lymphocyte)의 수를 감소시키며, 마크로파지의 phagocytic potency도 감소시키며, 기타 여러 면역 반응들을 억제시킨다. 작용기전을 전부 이해할 수 없지만, 세포 내 cytosolic receptor와 결합하여, corticosteroid receptor 복합체를 만들고, 핵 내의 glucocorticoid response elements와 결합한다. 이러한 결합으로 NFkB가 활성화되어 핵에서 싸이토카인 분비의 translocation하는 것을 억제한다. 그러므로 corticosteroid에 의한 면역억제작용은 인터루킨-2 합성 저해제나 항증식제(antiproliferative agents)와 서로 상보적이기 때문에, 서로 병용해서 사용할 수 있다.
② Cyclosporine A
Cyclosporine A은 면역억제제 중 가장 중요한 약제로 최근 각종 이식수술의 성적향상은 이 약제의 도입으로 인한 거부반응의 감소와 직결되고 있다. 이는 골수억제가 없고, 과립구 기능이 잘 유지되는 cyclosporine A의 장점 때문이다. 약제의 작용기전은 주로 인터루킨-2의 생산을 억제하며, 세포독성 T 임파구의 형성을 방지하여 면역억제제가 이루어진다.
이 약품은 Tolypocladium inflatum이라는 진균대사물질에서 유도된 것으로 세포주기상 주기상 G0 또는 G1에 있는 임파구를 저해하여, 인터루킨-2, 인터루킨-1 r-인터페론의 합성을 감소시켜, T 세포의 분화와 성장을 억제하고, monocyte와 마크로파지의 활성을 감소시킨다.
cyclosporine은 섭취 후 장관에서의 흡수가 여러 요소에 의해서 좌우되면서 특히 담즙의 유무에 따라서 흡수가 달라져서 간이식 수술과 같은 복부수술에서는 혈중농도가 심하게 변하여 문제가 있다. 그래서 새로운 형태인 cyclosporine microemulsion (Sandimmun NeoralⓇ, Novartis사)이 개발되어서 장내 흡수에 의한 혈중농도가 안정되었다.
Cyclosporine은 과량 복용 후 신 독작용 등과 같은 부작용이 심하여 적당한 혈중농도를 유지하는 것이 중요하다. 과거에는 약을 복용하기 전 최저치 혈중농도(C0)에 따라서 약의 용량을 결정하였으나 실험한 결과 AUC (area under curve, 혈중농도 곡선이하의 면적)가 중요하며 이는 매일 여러 번 혈중농도를 측정하기가 힘들기 때문에 AUC에 가장 근접한 관계를 유지하는 것이 복용 후 2시간 후에 혈중최고치(C2)라고 알려져서 현재는 최고 혈중농도에 따라서 약의 용량을 결정한다. 또한 면역 억제제도 적당한 용량을 복용하지 못하면 급성 거부 반응 등 심각한 부작용을 초래하여 장기소실의 주요 원인이 되므로 환자가 의사의 처방대로 적당한 간격에 적당한 양의 약을 복용해야 한다.
③ Tacrolimus(FK506, PrografⓇ)
Tac는 CsA와 화학구조는 다르지만, 분자학적 작용 기전은비슷한데, 부작용 면에서도 거의 유사하나, cycloaporine A에 비해 다모증, 치육증식, 고혈압의 증상은 감소된 형태로 나타나고, 혈당의 상승, 진전(tremor), 신독성, 세균감염증은 tacrolimus에서 더 빈번한 것으로 보고되고 있다. 이 약은 세포 내에서 FK506 결합단백질(binding protein, FKBP)이라고 하는 임뮤노필린(immunophilin)과 결합한다. 이 tacrolimus-FKBP 복합체가 칼슘 및 칼모듈린 의존성 단백인산화 효소인 calcineurin에 결합하여, NFATc에 대한 탈인산화 작용을 방해함으로써 T세포에서의 신호변환 경로를 차단하고, calcineurin 의존성의 싸이토카인 발현과 물질분(degranulation)를 억제한다. 약효가 cyclosporine에 비해 10-100배 더 높다.
1990년대 임상 도입이 시작된 이후로 Tac은 강한 면역억제제로 알려져 왔다. Ellis 등은 소아 신 이식 환자에서 CSA와 Tac을 비교한 연구를 시행하였는데 Tac이 이식 신에 대한 면역효과가 좀더 높고 스테로이드 용량을 줄일 수 있어 성장에 더 좋은 효과가 있다고 보고하였다.
Tac의 사용이 증가되면서 림프구 증(lymphoproliferative disease)이 부작용으로 보고되고 있다. 림프구 증식증은 Ebstein Barr(EB) 바이러스 음성 환자에서 EB 바이러스 양성신장을 이식 받았을 때 더욱 문제가 되고 있다.
환자가 복용하기 쉽게 하기 위해서 하루에 한 번 복용하는 타크로리무스 장기작용형(24시간 약효 유지) 면역억제제 modified release oral dose form (MR-4ⓡ, Astellas사)는 임상시험이 종료되어 아드바그랍(제품명)으로 시판하고 있다. 최대 흡수를 위해 공복상태 또는 식전 1시간 또는 식후 2-3시간에 투여하며, 1일 2회 프로그랍 캡슐을 복용해 왔던 이식환자가 1일 1회 복용하는 본제로 전환하는 경우: 1일 총투여량을 1: 1(mg: mg)로 전환한다.
④ Mizoribin(MZ)
Mizoribin((BredininⓇ)은 1971년 일본 ASAHI Chemical사 ; Toyo Jozo연구소에서 새로운 항균제를 screening하던 중 사상균 Eupenicillium brefeldianum의 배양물로부터 분리된 물질이다. 이 물질은 Candida albicans에 약간의 활성을 보이는 imidazole계의 nucleoside인 것으로 확인되었으나 별도의 연구를 통해 항생물질로서의 작용보다는 강력한 면역억제작용이 있는 것을 발견하게 된 이래 1984년도 일본후생성으로부터 “신장 이식 후 거부반응 예방”에 승인 받았으며 이후 1990년대 Lupus nephritis, Rheumatoid arthritis와 같은 자가면역 질환(Autoimmune disease)의 염증성 질환에도 적응증을 추가로 인정받았다. Mizoribine은 체내에서 adenosine kinase에 의해 활성형인 mizoribine 5’-monophosphate로 대사되어 이것이 면역억제 작용을 한다.
이 mizoribine은 (Bredinin : 5-Hydroxy-1-β-D-ribofuranosyl-1H-imidazole-4-carboxamide) imidazole계 핵산 유도체로서 핵산인 purine 합성을 억제하는 대사길항형 면역억제제이다. 결과적으로 mizoribine은 림프계(lymphatic system)의 T cell 및 B cell의 증식, 항체생성등을 억제 한다고 알려져 있다. Mizoribine의 작용 기전은 guanine nucleotide합성 단계인 purine합성계의 IMP(inosine monophosphate)로부터 GMP(guanine monophosphate)를 생성하는 중요 효소인 inosine monophosphate dehydrogenase(IMPDH)를 선택적으로 억제하여 핵산합성을 저해하고 결국 T lymphocyte 및 B lymphocyte의 DNA합성이 방해를 받아 세포 증식이 억제되고 apoptosis를 유도하여 면역기능을 억제한다고도 알려져 있다.
⑤ Mycophenolate Mofetil (MMF: RS-61443, CellCeptⓇ) and Mycophenolic acid(MPA)
Mycophenolate mofetil(MMF)은 1995년에 처음으로 신장이식에 사용되기 시작한 약이며, 이 약은 면역억제제인 mycophenolic acid(MPA)의 ester형 유도체로서 경구투여시 esterase에 의해 가수분해되어 MPA로 빠르게 전환되는, 강력한 면역억제효과를 나타내는 약제(active drug)이다. 이식 후 거부반응의 예방에 대한 연구가 실시되었으며, 주로 MMF+cyclosporine+steoird와 MMF대신에 azathioprine을 적용하여 실시한 결과, 이식 6개월 동안의 급성 거부반응 발생율에서, MMF군에서 더 적은 환자수를 나타내었다. 부작용면에서는 azathioprine군과 유사하였으나, 설사, 소화기능 장애, 호중구감소증, CMV(cytomegalovirus)감염은 MMF군에서 보다 더 빈번하게 발생하였다.
MMF는 Penicillium brevicompactum이라는 진균에서 추출된 물질로서, 임파구의 증식을 억제하는 약물이다. 임파구의 증식은 퓨린의 신생합성에 전적으로 의지하는데 이 MPA는 IMPDH(inosine monophosphate dehydrogenase)를 억제한다. 이 IMPDH는 de-novo 퓨린 합성의 가장 중요한 효소로서, inosine monophosphate를 xantine monophosphate로 전환시켜 GMP를 거쳐서 DNA합성이 이루어지게 된다. MPA에 의해 DNA합성이 이루어지지 않기 때문에, 세포분열의 S-phase에서 멈추게 된다.
⑥ Myfortic(MPS)
MPA 장용정인 Mycophenolate sodium (MPS, MyforticⓇ, Novartis, Basel, Switzerland)은 소장에서 흡수가 되어 MMF에서 보이는 소화기계 합병증을 줄이기 위해 개발되었다. MPS는 임상시험에서 MMF와 동등한 효능이 입증되었으며 MMF와 마찬가지로 혈중농도측정이 일반적으로 임상에서 이용되고 있지 않다. 제형은 360 mg과 180 mg의 두가지가 있으며, 약효는 Cellcept 250 mg과 Myfortic 180 mg이 같다.
⑦ Leflinomide(FK778)
살충제 용도로 개발된 Lefluomide는 후에 항염증 및 면역억제 활성을 갖는다는 사실이 알려지게 되면서, 자가면역 질병치료에 도입되었다. 또한 Lefluomide는 몇 가지 장기이식 모델에서도 활성을 띠는 것으로 보고되었다.
Lefluomide는 신체 내에서 효소나 화학 물질 등에 의해 활성형이 되는 전구체(prodrug)로써 위장독성이 적다. 피리미딘 뉴클레오타이드 합성을 저해하는 매커니즘에 의해 면역억제 기능을 갖는다. Dihydroorotate dehydrogenase를 저해함으로써, 임파구 증식을 억제하는 매커니즘을 가지고 있다. 류마티스 관절염 치료에 사용되며, 장기 이식 및 다른 질병의 치료에도 적용하려는 시도가 진행되고 있다.
다른 최근의 연구들에서는, 적정용량의 calcineurin 억제제를 기초로하는 면역억제 방법의 한 부분으로서 leflunomide를 면역억제 용량으로 투여하는 것이 BK 바이러스의 제거와 이식신장기능의 향상과 관련이 됨을 발견했다.
⑧ Azathioprine
Azathioprine은 항대사 물질인 6-mercaptopurine의 유도체로서, DNA와 RNA의 합성을 억제하고, T-임파구의 증식을 억제한다. 중요한 부작용으로는 백혈구 감소증이 있으며, 그 외에 혈소판 감소증, 빈혈, 간기능 장애, 림프종의 발생빈도 증가 등이 있다. 약물상호작용으로 잔틴 산화효소(xanthine oxidase) 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)과의 병용시, azathioprine의 대사를 저해하므로 혈중 농도가 상승되는 결과를 초래할 수도 있다. 신장이식 환자의 급성 거부증 예방에는 유효하나, 그 치료에는 거의 효과가 없다.
Azathioprine는 퓨린 합성 시 salvage pathway를 방해하여 퓨린의 신생합성 억제한다. 또한 thio-GMP 형태로 삽입되어서, DNA 골격을 손상시킨다. Azathioprine은 동일한 작용기전을 갖는 6-mercaptopurine보다 면역억제 효과가 강하다.
⑨ mTOR 억제제
Sirolimus와 everolimus는 화학적으로 유사하며, 같은 작용기전을 가지고 있다. Sirolimus와 everolimus는 세포질 내로 흡수되어 FK binding protein과 결합하여 mammalian target of rapamycin (mTOR)를 선택적으로 억제한다. mTOR의 억제는 세포주기의 진행과 세포의 성장을 결정하는 세포 내 신호전달체계(cell signaling pathway)에 지대한 영향을 미친다.
따라서 mTOR-I는 궁극적으로 G1에서 S phase로 넘어가는 T 림프구의 세포주기를 차단함으로써 면역억제효과를 가진다. 동시에 mTOR-I는 endothelial cell, fibroblast, 및 smooth muscle cell 등의 다양한 세포의 성장을 억제한다. 이는 창상치유 장애라는 mTOR-I의 합병증이나 관상동맥질환에 대한 예방으로 mTOR-I가 사용되는 이론적 배경이 된다.
Sirolimus와 everolimus의 화학적 구조의 매우 유사하나, 이에 따른 약동학적인 특성에는 많은 차이를 보인다. Sirolimus는 반감기(60시간)와 적정농도에 도달하는 시간이 비교적 길다(6일). 따라서 초기 부하용량이 필요하며, 일일 1회 복용을 선호한다. 반면에 sirolimus보다 최근에 개발된 everolimus는 약제의 일부 구조를 변화시킴으로써 약제의 흡수력을 향상시켜 반감기(23시간)는 물론 적정농도에 도달하는 시간(4일)을 단축하였다. Everolimus는 초기 부하 용량이 필요치 않으며 일일 2회 분복이 적절하다. 두 가지 약제 모두 적정농도 유지를 위하여 혈중 약물농도의 측정이 필요하다
Sirolimus와 everolimus는 공히 cytochrome P450 isoenzyme 3A4을 통하여 대사된다. 따라서 cytochrome P450를 억제하거나 촉진하는 약제와 같이 투여하는 경우에는 mTOR-I의 혈중농도가 변할 수 있다. mTOR-I의 혈중 농도를 낮출 수 있는 약제로는 aminoglutethimide, carbamazepine, nafcillin, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, rifamycins 등이 있다. 자몽주스(Grapefruit juice)는 mTOR-I의 흡수를 억제하므로 같이 복용하는 것을 피하여야 한다. 반면에 azole계통의 antifungals, ciprofloxacin, clarithromycin, diclofenac, doxycycline, erythromycin, imatinib, isoniazid, nefazodone, calcium channel blocker 중 verapamil, diltiazem, nicardipine와 propofol, protease inhibitors, quinidine 등은 mTOR-I 혈중 농도를 높인다.
mTOR-I와 다른 면역억제제간의 상호작용은 다양하여, 같이 투여하는 면역억제제에 따른 mTOR-I의 농도 및 용량조절이 필수적이다. mTOR-I을 사이크로스포린과의 같이 투여하는 경우에는 상승효과(synergic effect)가 생긴다. 이는 사이크로스포린과 mTOR-I 모두가 cytochrome P450 효소계에 의해 대사되므로 mTOR-I의 대사가 억제되어 area under the concentration-time curve (AUC)가 증가하기 때문이다. 이런 이유로 사이크로스포린의 농도를 갑자기 낮추게 되는 경우에는 mTOR-I의 혈중농도가 급격히 감소하며, 이를 보완하기 위하여 mTOR-I의 용량을 2-3배로 증량하여야 한다. 이러한 사이크로스포린과의 상호작용 때문에 사이크로스포린 투여 후 4시간의 간격을 두고 sirolimus를 투여할 것을 권장하고 있다. 사이크로스포린과 달리 타크로리무스는 sirolimus와 동시 투여가 가능하다. 그러나 sirolimus를 중지하는 경우 타크로리무스의 AUC, 최고농도와 최저농도가 증가하므로 이에 대한 용량조절이 필요하다. Everolimus는 사이크로스포린은 물론 타크로리무스와의 동시 투여가 가능하다. 일반적으로 CNI와 병행 투여하는 경우 everolimus의 권장 혈중농도는 3∼8 ng/ml로 제시되고 있다.
Sirolimus는 mycophenolic acid (MPA)의 enterohepatic recirculation을 억제하지 않으므로 MPA의 AUC와 최저농도가 상대적으로 높게 유지된다. 따라서 사이크로스포린과 병행투여하는 경우보다 sirolimus와 같이 투여하는 경우 mycophenolate mofetil (MMF) 또는 MPA을 적게 사용할 것을 권장하고 있다.
지질대사장애는 mTOR-I의 대표적인 부작용으로, 38∼53%의 환자에서 hypercholesterolemia나 hyperlipidemia가 발생한다. 백혈구, 적혈구 및 혈소판의 감소는 mTOR-I의 합병증으로, 특히 신기능장애가 동반되는 경우에는 빈혈이 심각해 진다. 피부 발적, 여드름 및 구강 내 궤양 등은 epithelial growth factor의 억제결과로, 구강 내 궤양은 mycophenolic acid와 동시에 사용하는 경우 빈번하게 발생하며 혈중 농도에 비례하여 영향을 받는다. 호흡기 합병증은 폐실질염(interstitial pneumonitis)이 대표적으로 mTOR-I의 용량을 줄이거나 중단하는 경우 호전된다. CNI에서 mTOR-I로 전환한 환자에서 단백뇨는 흔히 발생하는 합병증으로, mTOR-I을 중단하는 경우 단백뇨가 호전된다.
일부 연구에서는 면역억제제에 따른 창상치유과정의 합병증에는 차이가 없다고 보고 되었으나, 대부분의 전향적 비교연구에서 창상치유 장애는 mTOR-I을 사용하는 면역억제요법에서 발생하는 심각한 합병증의 하나로, 신이식 환자 경우의 55%까지 발생하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 창상치유 장애는 mTOR-I가 가지는 fibroblast에 대한 성장장애효과에 기인하며, mTOR-I의 사용량이 증가함에 따라서 창상관련 합병증이 증가한다. 그러나 창상관련 합병증은 mTOR-I의 효과 뿐만 아니라 수여자의 비만 정도, 연령 및 당뇨병 유병여부에도 영향을 받는다는 점을 고려하여야 할 것이다.
⊙ Sirolimus(Rapamycin, RapamuneⓇ)
Rapamycin으로도 알려진 와이어스-아이어스트사의 sirolimus는 구조적으로 tacrolimus와 관련이 있지만, 면역억제제 사이에서 독특한 작용기전을 가지고 있다. Tacrolimus와 cyclosporine이 calcineurin을 억제함으로써 T세포의 증식을 감소시키는 반면, sirolimus는 T 세포주기 과정의 후기 단계에 작용하여, 세포주기 진행에 관여하는 TOR(target of rapamycin)의 활성을 억제하게 된다.
미국에서는 1999년에 이미 FDA에 허가를 받아서 임상환자에 사용 중이나 우리나라에서는 신장이식의 경우 처방되고 있으며, 간이식의 경우 건강보험 적용을 받지 못한다. 이 약제는 다른 일반 면역억제제의 부작용인 신독성, 당뇨, 고혈압, 신경독성 등이 없고 특히 신독성이 없기 때문에 신장기능장애가 예상되는 상황에는 calcineurin inhibitor의 사용량을 줄이거나 대신 사용할 수 있는 약제이다. 또한 세포 성장억제제이므로 종양 환자에서 항종양 효과가 있다고 하며, 혈관증식을 억제하여 만성거부 반응에서 사용할 수 있다고 하나 향후 장기간 조사가 필요하다. 이 약제의 부작용은 혈중 콜레스테롤 증가 및 고지혈증이 문제이고 빈혈 및 백혈구나 혈소판 감소, 폐렴 등이 올 수 있고 국소적으로 관절통이 있다.
⊙ Everolimus(CerticanⓇ)
에베로리무스는 면역세포 및 혈관평활근의 분열을 억제함으로써 급성 거부 반응 예방에 효과가 있으며, 이식된 장기의 혈관 내벽에 경화가 생기는 것을 막아줌으로써 장기적으로 만성 거부반응에도 효과가 기대되는 새로운 면역억제제입니다. 증식신호억제제로 지난 2003년 출시됐던 써티칸은 신장 및 심장 이식 후 바실릭시맙 및 감량요량의 사이클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용해 투여하는 것으로 승인받았으며, 간이식에 대한 연구도 진행 중입니다. 노바티스는 2010. 5월 미 FDA에 써티칸이 이식장기에 대한 급성장기거부반응을 예방하고 신장기능을 보호한다는 대규모 3상 등록임상연구 결과를 토대로 장기거부반응예방을 위한 치료제로 승인받았다.
⑩ 다중클론 항체(polyclonal antilymphocyte antibodies)
1960년 중반부터 장기이식에 이용되어 왔으며, 특히 급성거부반응 치료에 좋은 효과를 보였다. 사람의 림프계 세포(B-세포, T-세포, 혹은 흉선세포) 등을 토끼, 말 혹은 양에 주사후 얻은 항체입니다. 단일클론 항체에 비해 성분의 이질적 성향이 크고, 생산조건에 따라 효능의 차이가 크며, 부작용이 심하고, 대량(1g/일)을 사용해야 한다.
다클론 항림프구 항체의 사용여부는 가격, 사용의 편리성, 항체를 만들 수 있는 면역성 여부, 효과 및 안정도 등에 의해 결정되지만, 대부분 면역 억제의 유도요법과 스테로이드 저항성 거부반응시 사용할 수 있습니다. 다클론 항림프구 항체의 성공율은 스테로이드 충격 요법시의 성공율보다 좋은 성적이며 OKT3의 치료성적과는 거의 비슷합니다. 다클론 항림프구 항체작용이 모든 종류의 백혈구에 미치기 때문에 그 부작용 또한 여러 가지로 심각합니다. 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 항원-항체의 복합체에 의한 신장염, 혈청병, 고열 등이 문제되고 있습니다.
⑪ 단일클론 항체(Monoclonal antibodies)
단일클론 항체는 특정 T세포 아형과 특이한 에피톱(epitope)에만 작용한다. 따라서, 비슷한 에피톱을 가진 분자에는 교차반응을 일으킬 수 있으나, 임상적 의의는 적다. 현재 임상적으로 실험중이거나 이용되고 있는 단일클론 항체는 pan-임파구, pan-T세포, 또는 활성 T세포(activated-T cell) 중 한 종류에 특이하게 작용하게 되며, 종류는 수십종에 이르나, OKT3의 임상적 효과가 가장 뚜렷한 것으로 알려져 있다.
단일클론 항체는 T세포의 작용부위에 따라 크게 세 부류로 나눌수 있다. 첫째는 TCR/CD3 복합체에 직접 작용하는 것으로 OKT3가 대표적이고, 둘째 CAM을 통한 costimili를 차단시키는 단일클론 항체로써 anti-CD2 단일클론 항체, antiCD4 단일클론 항체 등이 있으며, 셋째 인터루킨-2 수용기를 차단시키는 단일클론 항체로 anti-TAC 등이 있다.
T세포 표면에는 CD3를 비롯하여, CD4, CD8 등 수십 종류의 표면항원들이 있으며, 이들 표면항원의 항체에 대한 반응은 각기 다르다.
T세포 항원들 중 CD3 항원은 모든 성숙된 T세포와 흉선세포(thymocyte)의 표면에 붙어 있는 항원이다. T세포 수용기 복합체(TCR complex)는 2개의 폴리펩티드로 구성된 항원인식체와 5개의 폴리펩티드로 구성된 CD3로 구성되어 있으며, 이들은 세포 표면에서로 밀접하게 인접되어 있다. 만일 어떤 항원이 항원 인식체에 붙게 되면, 그 신호가 CD3 복합체를 통하여 세포 내로 전달되며, 차차 세포 내 kinase에 의해, Ca 2 +-CaM 복합체의 증가와 단백질 키나제(protein kinase) C 효소의 활성화가 일어나, DNA 결합단백질이 증가되고, 유전자 전사가 일어나 세포 증식이 일어나게 되다. 그러나 OKT3 단일클론 항체가 CD3 복합체에 붙게 되면, CD3 복합체의 구조변화가 생기며, 어떤 항원이 항원 인식체에 붙게 되더라도 신호가 세포 내로 전달이 되지 않으므로, 세포증식이 일어나지 않게 되는 것이다.
OKT3를 포함한 단일클론 항체의 작용기전은 그 작용부위에 따라 다를 수 있으나, 인터루킨-2 R 단일클론 항체와 같이 리간드/수용체 억제기전이 있다. 이외에도, OKT3와 같이 T세포 표면에 붙게 되면 세포막이 변형되어, 간이나 비장의 세망내피세포에서 수십분내에 제거되게 하는 기전 등이 있다.
국내에서는 OKT3가 더 이상 사용되고 있지 않으며 SimulectⓇ와 ZenapaxⓇ가 많이 사용되고 있습니다. 위의 두 가지 단클론 항임파구 항체는 T-림프구가 활성화하는데 중요한 역할을 하는 인터루킨-2(Interleukin-2: IL-2)의 수용체에 결합함으로써 급성거부반응을 예방하는 데 탁월한 효과를 보이고 있습니다. 이들 단클론 항체는 임상에서 사용 후 아직까지 별다른 부작용이 보고되지 않았습니다.
⑫ 기타 면역억제제
⊙ Brequinar
Brequinar은 substituted 4-quinoline carboxylic acid로 암 치료를 위한 대사길항물질로 개발된 의약품이다. 1986년에 Brequinar이 비경쟁적인 메카니즘을 통해, dihydroorotate dehydrogenase를 저해한다는 사실이 알려지게 되었다. 이후에 임파구 증식의 억제와 타가 이식시에 급성 거부반응을 막는 작용을 한다고 밝혀졌다. 단독으로 혹은 병용요법으로 몇몇 동물 모델에서 타가이식 거부반응을 막는 실험결과가 보고되었으며, Brequinar은 피리미딘 합성의 저해인자로서 면역억제 효과를 가진다고 알려져 있다. 이러한 효과는 leflunomide의 효과와 같은 수준이며, 과량의 사용시 위장계와 골수에 부작용을 초래할 수 있다.
⊙ Deoxyspergualin (DSG)
DSG는 diamine spergualin의 합성 유사체로서 마우스 L-1210 백혈병 세포의 증식억제에 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 또한 타가이식 거부반응을 지연시킨다. 최근에 DSG는 스테로이드와 병용되어, 항-CD3 면역독성으로부터 유도되는 싸이토카인의 생성을 감소시키는데 사용된다.
⊙ 비타민 D 유사체 (Vitamid D analogs)
비타민 D의 활성형(1,25-dihydroxycholecalciferol D3)은 면역억제제의 특성을 보인다. 비타민 D의 수용체는 T세포와 B세포 뿐만 아니라 단핵백혈구에서도 발현되다. 비타민 D는 T세포의 수용체와 결합하여 인터루킨-2의 형성을 조절하여, 면역반응을 억제한다.
현재는 합성된 비타민 D의 유사체를 사용하고 있으며, MC1288의 경우, 면역반응의 억제력이 비타민 D에 비해 100배 가량 높은 것으로 보고되고 있다. MC1288은 심장과 소장을 이식한 쥐 모델의 실험에서 생존율 향상 및 생존기간 연장의 효과를 보였다.
⊙ Azodicarbonamide
Azodicarbonamide는 HIV에 대한 저항성과 인간 CD4+ T세포의 증식반응을 억제시키는 활성을 지닌다. 타종의 피부를 이식한 마우스 모델에 매일 이 성분을 50mg/kg 주입하였을 때 현저한 생존기간 연장을 보였다. 또한 이 약은 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터페론의 분비를 눈에 띠게 감소시켰다.
⊙ FTY 720(라퀴니모드)
세포의 이동, 혈관생성, 심장 발달 등의 다양한 작용을 하는 sphingosine-1-phosphate(S1P)의 유사체로 림프구를 림프절과 Peyer's patches(소장의 페이어패치)에 가두는 작용을 하므로 말초혈액 내의 림프구 수를 감소시킨다. CNI와 corticosteriod와 함께 사용되었을 때 급성거부반응을 억제하는 효과가 있으나, 서맥, macular edema(황반부종), nephrotoxicity(신독성) 등으로 이식 분야에서는 더 이상 연구되지 않고 있다.
⊙ LEA29Y (베라타셉트, Belatacept)
Antigen presenting cell의 costimulator molecule인 B7에 대한 T림프구의 inhibitory ligand인 CTLA4와 Ig의 융합단백(CTLA4-Ig)으로 T림프구의 activating ligand인 CD28이 B7과 결합하지 못하도록 방해한다. 3상 임상시험 중으로 면역억제효과는 cyclosporine에 못지 않다.
※ 최근에 장기이식 분야의 발전으로 거부반응이 현저히 줄었으며 장기간 생존도 대폭 증가한 상태이다. 살아있는 사람에게서 제공된 이식 신장의 경우 성공률이 95%이지만 1년 후에도 이식장기가 유지되는 비율은 89%로 하락한다고 한다. 이번에 발표된 BENEFIT 임상시험은 무작위, 대조군 보유로 3년간 진행되었으며, 신장 이식 후에 면역억제능 유지에서 베라타셉트의 효과가 평가되었다. 신장 이식을 받은 18세 이상 환자 686명을 대상으로 한 이번 시험에서는 베라타셉트 2개 용량과 사이클로스포린의 3 그룹으로 분류되어 실시되었다고 한다.
총 527명의 환자들이 12개월의 시험을 완료했다고 한다. 여기서 각 환자 그룹들의 12개월 후 이식장기 유지율은 저용량 베라타셉트에서 95%, 고용량 베라타셉트에서 97%, 사이크로스포린에서 93%를 기록했다. 사구체 여과율로 측정한 신장기능 손상도 베라타셉트 저용량과 고용량이 각각 54%, 55%를 기록한 반면에 사이클로스포린에서는 78%였다. 한편 초기 거부반응은 베라타셉트 저용량과 고용량이 각각 17%, 22%로 사이클로스포린의 7%보다는 높은 것으로 확인되었다.
※ 미국 FDA자문위가 유망 장기이식제(Transplant Drug)인 베라타셉트의 승인을 13-5로 지지함으로써 빠르면 오는 5월 1일 승인이 유력하다. BMS는 베라타셉트가 기존 치료제인 cyclosporine 만큼 효율적이면서 부작용 위험이 낮으며 특히 당뇨병과 심장질환 위험이 낮아 신장에 보다 안전함을 강조하고 있다. 미국 내 신장이식 수술 환자의 80%를 차지하고 있는 양성 엡스타인-바 바이러스(Epstein Barr virus) 환자들에 사용될 예정이다.(2012. 2. 1.).
▶ 면역억제제
면역억제제의 개발과 임상적 응용
가톨릭대학교 의학대학 / 양 철 우
면역억제제의 개발
1950년대에 최초로 이용된 면억억제방법은 전신방사선조사였으며 1960년대 azathioprine, 스테로이드가 1970년에 도입되었으며 polyclonal antibody제제인 ATG(antithymocyte globulin)와 ALG(antilymphocyte globulin)가 1970년도 중반에 도입되었다. 면억억제에 있어 획기적인 발전은 cyclosporine이 1980년대 초 임상에 도입되면서 이식장기, 특히 신장이식의 생존율이 현저히 상승하게 되었다. 또한 1985년도에 monoclonal antibody인 OKT3가 임상에 도입되어 급성 거부반응의 치료에 획기적인 전환점을 마련하였다. 이후 tacrolimus와 mycophenolate mofetil이 임상에 도입되어 cyclosporine과 azathioprine을 대체할 수 있는 약제로 대두되게 되었다. 1999년에는 sirolimus가 도입되어 면역억제에 있어 다양한 프로토콜이 개발되게 되었다. Table 1은 현재 임상에서 투약되는 면역억제제를 나열한 것이다. 이러한 다양한 면역억제제의 개발로 급성 거부반응의 빈도가 10% 이하로 감소하게 되었다.
면역억제제의 임상적 응용
Fig. 1은 면역억제제의 투여원리를 나타낸다. 투여원리는 크게 세가지로 대별된다. 첫째, 이식신장 내 존재하는 항원전달세포(antigen presenting cell, APC)의 활성화를 효과적으로 억제하고 둘째, 활성화된 T임파구를 억제하며 셋째, T임파구의 증식을 억제하는 것을 골격으로 하고 있다. 이를 위하여 스테로이드, calcineurin inhibitor(사이클로스포린, FK506) 및 임파구증식억제제 등을 병합투여한다.
Table 2는 면역억제요법의 투여형태를 보여준다. 과거에는 2제요법을 실시하였으나 현재 임상에서는 3제요법 또는 4제요법을 주로 이용한다.
Individual Immunosuppressants
1. Calcineurin inhibitors(CNI)
a. cyclosporine(CsA)
경구용은 100 mg과 25 mg의 두가지가 시판되고 있으며 주사제는 1ample에 250 mg/5 ml로 1 ml에 50 mg을 함유하고 있다. 일일 2회 복용하며 12시간 간격을 유지하여야 한다. 혈중농도는 trough leTrough level (C0)을 이용하여 왔으나 최근에 복용후 2시간째 혈중농도(C2)가 이용되고 있다. Trough level (C0)의 경우 수술후 4주까지는 300-400 ng/mL, 1- 3개월까지 200 -300 ng/mL을 유지시킨다. 6개월 이후에는 100 -200 ng/mL을 유지한다.
CsA혈중농도가 400 ng/ml 이상이면 신독성의 위험이 높다. 치료범위를 벗어날 때는 현재용량에서 25-50 mg씩 증량하거나 감량한다. CsA은 경구복용이 가능하면 IV로 투여하지 않는 것을 원칙으로 하며 정맥주사할 경우는 하루 총용량의 1/3을 24시간 동안 지속적으로 주입한다.
b. tacrolimus
경구용은 1mg과 0.5 mg의 두가지가 시판되며 주사제는 1 ample에 5 mg을 함유하고 있다. 일일 2회 복용하며 12시간 간격을 유지하여야 한다. 혈중 tacrolimus 농도 유지목표치는 이식초기( 3개월까지)는 10 -15 ng/mL을 유지하고, 이후에는 5 -10 ng/mL을 유지한다. 혈중 FK506 농도가 20 ng/ml 이상이면 신독성의 위험이 높다.
2. Cell cycle inhibitors
a. mycophenolate mofetil (Cellcept)
제형은 경구용으로 1 tablet 용량은 250 mg이다. 신기능과 상관없이 일일 750 mg bid 또는 1000mg bid PO로 시작한다. 백혈구수치가 3,000/mm 이하이거나 위장장애가 있는 경우 약제를 감량 또는 중단한다. 일반적으로 혈중농도를 측정하지 않는다.
b. Myfortic
Cellept 와 작용기전이 비슷하다. Mycophenolate mofetil의 부작용인 위장관합병증을 감소시키기 위하여 개발되었다. 제형은 360 mg과 180 mg의 두가지가 있다. 약효는 Cellcept 250 mg과 Myfortic 180 mg이 같다.
c. azathioprine(Imuran)
제형은 경구용으로 1 tablet이 50 mg이다. 일차 면역억제제라서 2-3 mg/kg의 용량을 일일 2회 투여하며 CsA와 병합투여시 용량을 줄여서 1-2mg/kg 투여한다.
3. mTOR inhibitor
Calcineurin inhbitior(CNI)를 대체할 수 있는 면역억제제로 sirolimus와 everolimus 가 조만간 국내에 도입될 예정이다. 이들 약제는 target of rapamycin (TOR) inhibitor을 억제하는 약제로 sirolimus는 RapamuneⓇ이라는 상품명으로 erolimus 는 CerticanⓇ이란 상품명으로 시판될 예정이다. 이들 약제는 투여용량과 투여시기가 다르므로 잘 숙지하고 있어야 한다(Table 3, 4).
4. Antibody
여러종류의 antilymphocyte polyclonal antibody(항림프구 다클론항체)가 개발되었으나 이중 임상에서 쓰이고 있는 항체는 ATG(antithymocyte globulin, 항흉선세포글로불린)이며 제품명은 ATGAM과 thymoglobulin 이다. 이중 rabbit thymoglobulin이 최근 임상에서 가장 각광받고 있으며 그 용법은 다음과 같다.
• Dose : 1.5mg/kg/d (days 0, 1, 2, 3, 4)
• Total dose : 7.5mg/kg
• Dose modifications for thrombocytopenia and leukopenia
• Halve dose if platelets <80,000 ; ANC <3000
• Hold dose if platelets <50,000 ; ANC <1500
• Standard premedication with acetaminophen and diphenhydramine
• Methylprednisolone at 7mg/kg IV prior to antibody administration
Monoclonal antibody(단클론항체)중 제일 먼저 개발된 항체는 OKT3로 1980년 후반 이후 임상에 적용되고 있으나 그 부작용으로 인하여 사용이 제한되고 있고 1998년 이후에는 humanized anti-Tac(HAT) monoclonal antibody인 daclizumab(Zenapaxⓡ)과 basiliximab(Simulectⓡ)이 임상에서 주로 이용되고 있다. 이중 Simulect은 반감기가 7일이고 작용기간이 20 -45일이다. 일반적으로 20mg(1 vial)을 이식 두시간전과 이식후 4일째 투여하며 생리적 식염수나 5 %포도당 주사에 혼합하여 30분간 정맥주사한다.
새로운 면역억제제
현재 개발되어 임상연구가 진행중인 약제는 Table 5와 같다.
이들 약제중 현재 가장 각광받고 있는 rituximab에 대하여 간단히 설명하고자 한다. Rituximab은 chimeric 단클론 anti CD20 항체이다. 작용기전은 첫째, 항체 의존성 세포매개성 세포독성(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), 둘째, 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity, CDC), 셋째, 세포자멸(apoptosis에 ) 의한 B 임파구의 파괴이다. 현재 악성 임파종과 자가면역질환에 제한적으로 투여되었으나 장기이식에 의해 ABO혈액형의 불일치 및 항체매개성 거부반응의 치료에까지 범위가 확대되고 있다. Rituximab을 투여함으로써 신이식후 새로이 발생하는 anti-HLA항체(de Novo anti-HLA antibody) 생성을 억제할 수 있다. Fig. 2에 요약하였다.
면역억제요법의 최신경향
현재 다양한 면역억제제가 개발이 되었으며 이러한 약제들의 주된 목표는 급성 거부반응을 감소시키는 것이 그 목표이다. 이러한 약제들을 투여하여 단기 생존율은 향상되었지만 장기적인 생존율은 큰 향상을 보이지 못하는데 이는 면역억제제의 신독성(특히 사이클로스포린과 FK506과 같은 calcineurin inhibitor)이 주된 원인이다.
또한 장기적인 스테로이드 복용으로 인하여 이식 환자에게 발생하는 고혈압, 당뇨, 골다공증 등의 합병증으로 장기적인 이식신 생존율에 부정적인 영향을 미치고 있다. 따라서 최근의 면역억제요법의 경향은 calcineurin inhibitor의 감량 또는 투여중지(calcineurin inhibitor sparing or withdrawal regimen)와 스테로이드 조기중단(early steroid withdrawal)을 하는 방향으로 발전하고 있다.
※ 일본 아스텔라스제약은 사노피-아벤티스로부터 라이선스를 인수한 면역억제제 FK778을 이식시 거부반응을 억제할 목적으로 프로그랍과의 병용요법으로서 구미에서 임상개발을 추진해 왔다. 최근 2상 임상을 완료했으나, 기존 약제와의 병용요법을 웃도는 효과가 나타나지 않아 개발을 중단하기로 최종결정을 내렸다고 회사측은 밝혔다(2006년 7월).
녹십자의보 제35권 제6호 통권 210호 (2007년 11/12월)
▶ 면역억제제 성분 품목 허가 현황(국내)
http://www.pocketmedicine.co.kr/download/letter200907_02.pdf
▶ 면역억제제
면역 억제제.pdf (835kb) 다운로드
신장이식 1개월 이후 AdvagrafⓇ (Extended Release Tacrolimus)와 PrografⓇ (Tacrolimus)의 유효성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 공개, 평행, 다기관 임상시험: 중간 연구 보고
1) 연구 대상 및 계획
본 임상연구는 다기관 공개, 라벨, 평행, 비교 설계 연구로 3개의 기관에서 50명의 신장이식 수술 예정 환자가 본 임상연구에 참여하도록 계획되었다. 본 임상연구는 신장이식 후 1개월 시점에서 AdvagrafⓇ(extended release tacrolimus, MR4) 및 steroid, MMF 조합의 면역억제 요법(시험군)과 PrografⓇ(tacrolimus, FK506) 및 steroid, MMF 조합의 면역억제 요법(대조군) 피험자를 대상으로 유효성 및 안전성, 복약장내 지표를 비교하는 다기관, 무작위 배정, 공개, 2개군, 평행 임상연구이다. 유효성 및 안전성 변수는 마지막 피험자가 6개월째 방문 후 취합하여 분석하였다. 본 임상연구에 참여하는 3개의 연구기관 내 Institutional Review Board (IRB)의 승인 후 연구가 진행되었다.
말기 신부전 환자 중 20세 이상 65세 이하의 남성 또는 여성으로 신장이식 수술을 받은 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자들의 공여자의 조건으로는 15세 이상 60세 이하의 뇌사 사체(deceased/cadaveric donor) 및 비혈연간 또는 혈연간 생체 기증자로부터 신장을 공여 받아 이식 받은 경우로 정하였다. 또한 임상연구 참여에 동의할 수 있는 능력과 의지가 있고 연구 동의서에 적절한 절차에 따라 서명하였으며, 연구 계획대로 방문하여 임상연구에 참여할 수 있는 환자를 대상으로 하였다. 신장 이외 복합 장기 또는 2개의 신장을 이식 받을 예정이거나, 또는 이전에 신장이식 또는 기타 장기 이식을 받은 환자, 심장이 정지된 공여자(non-heart beating cadaveric donor/ organ donor after cardiac death)로부터 신장을 이식 받을 수혜자, ABO혈액형 불일치 기증자의 신장이나 림프구 교차시험(lymphocyte cross-match) 양성 공여자의 신장을 이식 받을 환자, 신장 외 고형 장기(extra-renal solid organ) 이식 또는 골수줄기세포(bone marrow or stem cell)를 이식 받거나 받을 환자, 최근 5년 이내 암 진단을 받은 적이 있는 환자(치료 완료된 편평상피세포암 또는 기저세포암 등의 피부암 제외)나, 후천성 면역결핍증, B형 간염 표면항원 또는 C형 간염 항체검사 결과가 양성인 공여자로부터 신장을 이식 받거나 수여자가 양성인 경우, 임상연구에 사용되는 의약품이나 유사한 화학 구조(예: tacrolimus, macrolide 등)를 갖는 의약품에 대해 급성(최근 4주 이내의) 혹은 만성적인 치료를 요하는 심한 과민성의 기왕력이 있는 경우, 연구 등록 전 30일 이내에 다른 임상연구 약물을 투여 받은 환자, 임신을 계획 중인 가임 여성, 임신한 그리고/또는 수유 중인 여성, 효과적인 피임법을 사용할 의도가 없는 여성, 조절되지 않은 질환을 가지고 있거나 지속적인 치료가 필요한 의학적 상태, 최근 6개월 내에 알코올 또는 약제 중독의 기왕력이 있는 환자 등은 연구 대상에서 제외되었다. 또한 스크리닝 방문 시 간기능 이상(aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, 알칼라인포스파타제, 총 빌리루빈 수치 중 하나 이상이 정상 범주보다 3배 이상 증가한 경우), 일반 혈액검사상 절대 호중구 수치가 ＜1,500/mm³이거나 백혈구 수치가 ＜2,500/mm³, 또는 혈소판 수치가 ＜100,000/mm³인 경우도 연구 대상에서 제외하였다.
본 임상시험에서 동의서 작성 후 연구에 등록된 모든 피험자는 스크리닝/베이스라인 방문 후 임상시험에 적합한 대상자로 등록되면 신장이식 전 무작위 배정코드를 사용하여 1:1의 할당 비로 각 군(시험군 또는 대조군)에 배정하였다. 무작위 배정 코드는 R 2.7.1 프로그램을 이용하여 블록의 크기 또한 무작위하게 부여한 블록 배정을 이용하여 구성하였다. 각 연구 기관에서는 연구 기관별 피험자의 번호를 이용하여 무작위 배정된 코드에 근거하여 시험군과 대조군을 배정하였다.
면역억제 요법
이식 수술 전 1일에서 이식 수술 후 1개월(30일) 사이에는 시험군 및 대조군 환자 모두에서 tacrolimus를 이식 수술 전 초기 경구 용량 0.05∼0.1mg/kg 하루 두 번 복용으로 시작하였으며, 혈중 농도(C0, trough blood level) 도달 목표를 5∼15 ng/mL로 하여 용량 조절하여, 혈중 농도를 피험자의 방문 1 시점까지 유지하였다. MMF 시험군 및 대조군에서 용량 변경 없이 연구 종료 시까지 유지하였으며, 체중이 50 kg 미만인 경우 1,000 mg/day, 체중이 50 kg 이상 80 kg 미만인 경우 1,500 mg/day, 체중이 80 kg 이상인 경우 2,000 mg/day의 용량으로 수술 후 2일째부터 복용토록 하였으며, 검사실 수치 등을 고려하여 연구자 판단에 따라 1,000∼2,000 mg/day 범위에서 용량 조절할 수 있도록 하였다. Steroids는 수술 당일 methylprednisolone 500 mg, 수술 후 1일째 250 mg, 이후 연구 기관의 표준 치료 방침에 따라 감량하며, prednisolone 당량으로 1일 최소 5 mg 이상 유지하였다(prednisone 5 mg을 기준으로 조절하며 methylprednisone 4 mg, prednisolone 5 mg, deflazacort 6 mg은 동일 용량으로 사용할 수 있도록 하였다). Basiliximab(SimulectⓇ,시뮬렉트. Novartis Korea, Seoul, Korea)는 이식 당일 수술 직전에 20 mg 정주 점적 투여하며, 이식 수술 4일째에 20 mg 재차 정주 점적 투여하였다.
이식 후 1개월 시점에 시험군에서 tacrolimus의 1일 용량을 기준으로 1:1 Advagraf를 하루 1회 오전에 투여하고, 기존의 tacrolimus를 중단하였다. 기저치 혈중 농도(C0: trough blood level) 도달 목표를 3∼12 ng/mL하여 연구 종료 시까지 유지하였다. 대조군에서는 연구 기간 동안 tacrolimus를 유지하였으며, 기저치 혈중 농도(C0: trough blood level) 도달 목표를 3∼12 ng/mL로 유지하였다.
고찰
현재까지 우리나라에서 calcineurin 억제제와 사용되어온 병용 면역억제제는 스테로이드(corticosteroids) 및 항대사제(anti-metabolites), IL-2 수용체(IL2 receptor, IL2-R)에 직접적으로 작용하는 단일 클론 항체(monoclonal antibodies, IL2-R) 등이 있다. T세포의 증식 및 활성화에 중요한 IL-2 수용체에 직접적으로 작용하는 단일 클론 항체로 basiliximab과 daclizumab이 사용되면서, 항체 제제로 급성 거부반응을 특이적으로 억제하는 요법이 보편화 되고 있다. 가장 보편적으로 사용되는 면역억제 요법으로는 calcineurin 억제제에 steroid 및 MMF 등 항대사제(anti-metabolite drugs)가 보조적으로 사용되며, 추가로 항체 제제가 포함된다. 현재까지 사용되어온 calcineurin 억제제 중 tacrolimus 제제를 개선하여 하루 1회 복용으로 적절한 혈중 농도를 유지할 수 있도록 고안된 Advagraf가 새로이 도입되어 환자의 면역억제제에 대한 복약 순응도(compliance)를 개선시킬 수 있게 되었다. Calcineurin 억제제인 tacrolimus는 cyclosporine과 약동학(pharmacokinetics)적으로 차이가 있으며, 개인의 특성, 음식, 약제 복용 시기, 이식 후 시기에 따라 차이가 있어, 이식 후 시기적으로 혈중 농도를 측정하여 복용 용량을 조절할 필요가 있다. Tacrolimus는 간 세포의 CYP3A (cytochrome P450 3A5) 효소에 의하여 대사되며, 한국인에서도 효소의 유전적 다양성이 있어 약제의 약동학에 개인 차이가 있으므로, 매 환자마다 혈중 농도에 따라 적절한 용량을 결정하여야 한다. 마찬가지로 Advagraf에 대하여도 혈중 농도에 따른 용량 조절이 필요하며, 신장이식 후 약제의 혈중 노출 정도(area under curve, AUC0-24)를 가장 적절하게 반영하는 혈중 농도는 24시간 간격의 기저치 혈중 농도(trough blood level at 24 hours, C24)이며, tacrolimus의 음식에 의한 흡수율 변화 등을 감안하면 1회 아침 복용이 유리하다. 신장이식 후 6개월 이상의 안정적인 환자에서 MR tacrolimus는 약제의 동태학에서 기존의 2회 복용 제제에 비하여 AUC0-24, Cmin (trough level), Cmax (peak level)에서 90% 신뢰범위(confidence interval)에서 통계학적 차이가 없었다.
하루 1회 복용하는 Advagraf는 신장이식 수술 후 초기 면역억제제로 뿐만 아니라 전환 면역억제제로서의 효과가 여러 문헌에 보고되었으며, 유럽에서 신장 및 간장 이식 후 거부반응의 예방 및 치료 목적으로 사용되도록 허가 시판되고 있다.
하루 1회 복용하는 Advagraf는 장기 이식 직후 초기부터 사용할 수 있으며, 이식 후 일정 시간이 경과한 이후 전환요법으로도 사용될 수 있다. 신장이식에서의 전환요법에 관한 연구도 진행되어 이식신 기능이 안정적인 환자에서 기존의 하루 2회 복용하는 tacrolimus를 1회 복용하는 제제로 전환 이후 2년 환자 생존율 100%, 이식신 생존율 98.5%, 거부반응 발생률 6.0%을 보고하여 기존의 제제보다 우수한 임상 경과를 확인하였다. 새로이 신장이식 환자에서 MMF, steroid, basiliximab를 포함하는 면역억제제 조합에서도 Advagraf는 거부반응 빈도 및 환자 및 이식신 생존율 측면에서 안전성이 확인되었다. 본 연구의 이론적 가설에 대하여 본 연구의 중간 결과는 2011년 11월 28일 현재까지 연구 등록이 완료된 45명 중 중도 탈락된 4명을 제외한 41명의 피험자를 대상으로 취합된 임상 정보를 토대로 분석되었으며, 부분적인 피험자로 분석된 중간 결과는 시험군에 있어 Advagraf 복용 시점(이식 수술 후 1개월) 이후에 유효성(거부반응 빈도, 이식신 기능) 및 안전성(이상반응 및 중대한 이상반응 빈도)에 있어 유의한 차이가 없었다. 면역억제제 복약 장애 지표(ITBS)에 있어 Advagraf 시험군에서 피험자의 만족도에 차이가 없었으며, 이는 하루 1회 복용하는 Advagraf 이외에 복용하는 병용 면역억제제인 스테로이드 및 MMF 복용 회수에 변화가 없어 나타난 결과일 가능성이 있다.
결 론
이상의 중간 결과를 토대로 연구를 진행하여 모든 피험자에 대한 마지막 방문 평가가 종료된 시점에 전체적인 분석을 보고할 예정이다.
안정적인 간 이식 환자에서 1일 2회 타크로리무스에서 1일 1회 일반 타크로리무스로 전환하는 경우의 효능 및 안전성
https://doi.org/10.4285/kjt.21.0012
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