간이식 후 감염(Infection after Liver Transplantation)

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간이식 후 감염(Infection after Liver Transplantation)
김 양 리 / 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

감염은 장기이식 후 발생하는 중요한 합병증 중 하나이다 . 예측되는 감염을 예방하고 발생한 감염을 치료하는 것은 성공적인 이식과 직결되며, 이러한 목적을 달성하기 위해서는 예방적 항생제를 적절히 사용해야 하고, 이식 후 면역억제제 사용으로 인해 침습적 감염이 있어도 증상이나 증후가 잘 나타나지 않기 때문에 감염을 조기에 진단하여 치료하는 것이 중요하다. 감염의 위험요인과 이식 후 시기별 감염양상을 살펴보는 것은 예방적 항생제 사용의 기본이 되며, 치료에 있어서는 최근 항생제 내성이 문제가 되고 있다.

감염의 위험요인
병원균에 노출되는 정도와, 병원균에 대한 환자의 감수성, 즉 면역저하 정도가 감염의 위험을 결정하는 중요한 요인이 된다.

1. 병원균에의 노출
지역사회에서 단기간 노출되는 원인균으로는 호흡기 바이러스와 salmonella, Listeria monocytogenes, Campylobacter jejuni와 같이 음식을 매개로 하는 병원균이 있다. 그 외 풍토지역에 국한되어 발생하는 Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum과 같이 전신감염을 일으키는 진균과 Mycobacterium tuberculosis, Strongyloides stercoralis도 지역사회에서 감염되는 병원균이다.
환자가 입원해 있는 병원의 공기나 식수, 의료기구의 오염이나 의료진의 손을 통한 전파로 감염을 일으키는 균에는 aspergillus, legionella, Pseudomonas aeruginosa와 같은 그람음성간균, vancomycinresistant Enterococcus faecium, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Clostridium difficile 등이 있으며, 이러한 감염은 시간적으로 또는 공간적으로 집중되어 발생한다.
그러나 이보다 빈도가 훨씬 더 흔하고 진단이 어려운 것은, 수여자의 면역저하 상태로 인한 기회감염의 발생이다.

2. 면역저하 상태
환자의 면역저하 상태에 영향을 미치는 인자들은 표 1과 같다.

이식 후 시기별 감염원인
고형장기 이식에서의 면역억제제 사용이 유사하기 때문에 장기이식 후 시기별로 감염을 일으키는 원인균들의 양상도 비슷하다. 대개 이식 후 1개월, 6개월, 그 이후로 나누어 호발하는 감염을 대별할 수 있으며, 이를 근거로 비용효과적인 예방책을 수립할 수 있다.

1. 이식 후 첫 1개월 이내

이식 후 첫 한 달 간 발생하는 감염의 90% 이상은 면역저하 상태가 아닌, 다른 일반 수술 환자에서도 발생할 수 있는-창상, 폐, 요로, 혈관 내 기구와 관련된 세균이나 칸디다에 의한-병원감염이다. 그러므로 이 시기의 감염유무는 수술 자체, 기술, 수술 후 간호에 의해 결정되며, 이 시기에 사용하는 예방적 항생제와 함께 기술적 문제나 해부학적 문제가 교정되지 않는 한 감염을 막을 수 없다.

2. 이식 후 1~6개월 사이
이 시기에는 면역조절 바이러스(특히 CMV, EBV, 다른 human herpesvirus, HBV, HCV, HIV)가 중요한 역할을 하며, 면역저하 상태에 이들 바이러스가 더해지면, Pneumocystis jiroveci, aspergillus, L.monocytogenes 등에 의한 감염이 발생한다.

3. 이식 후 6개월 이후
크게 세 가지 양상으로 나뉜다. 80% 이상은 최소한의 면역억제제로도 이식상태가 잘 유지되며, 감염이 발생하더라도 지역사회에서 발생하는 감염과 유사하고, 주로 호흡기 감염이 문제가 된다. 10%는 HBV, HCV, CMV, EBV, papillomavirus 등에 만성적으로 감염된 상태로, 감염된 장기의 손상이 일어난다. 5~10%는 이식 거부반응이 재발 또는 지속되어 다량의 면역억제제가 필요하고, 이로 인해 만성 바이러스 감염, P. jirovecii, L. monocytogenes, Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformans, aspergillus와 같은 기회감염이 문제가 되며, 평생 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) 같은 예방약을 복용하거나, 생활환경에서 병원균에 노출되지 않도록 주의하거나, 또는 항진균 예방약 투여를 고려해야 한다.

이식 전 수여자와 공여자에 대한 검사
HBV, HCV, HIV 검사 외에도 수여자와 공여자 모두 CMV, EBV, Toxoplasma gondii, syphilis에 대한 혈청 검사를 통해 잠복감염이 있는지 평가해야 한다. 외국의 경우는 지역적 특성에 따라 histoplasma, coccidioides, strongyloides, trypanosoma 등의 혈청 검사가 포함된다. Varicella zoster virus (VZV)에 대한 항체가 없는 수여자는 이식 후 감염되는 경우 치명적이므로, 이식 전에 varicella에 대한 능동면역을 시행해야 하며, 항체가 생기지 않는다면 이식 후 VZV에 노출되었을 때 varicella immunoglobulin과 예방적 항바이러스제를 투여해야 한다. 이식 전에 tuberculin skin test (TST) 양성인 수여자는 이식 후 면역억제제를 투여받게 되면 활동성 결핵으로 진행할 위험이 높다. 전 세계적으로 결핵 발병률은 0.8%이지만, 개발도상국이거나, 백인이 아닌 인종, 활동성 결핵의 과거력이 있는 경우, 흉부 X선 검사상 뚜렷한 이상이 있을 때, 결핵환자와 접촉한 적이 있을 때, TST가 양전된 경우, 영양결핍 등의 면역저하 상태일 때에는 결핵이 발병할 위험률이 더 높다. 이식 후 TST 양성인 경우에 대해서는 1년에 2회 흉부 X선 추적 검사가 가능하다면, 추가의 위험요인이 없는 TST 양성인 환자에서는 치료를 하지 않고 관찰하는 것이 권장된다. 결핵토착지역에 살거나, 이식거부반응으로 고용량의 면역억제제 사용이 불가피한 경우를 포함하여, 앞의 위험요인에 한 가지 이상 해당되는 경우는 9~12개월의 isoniazid 사용이 권장된다. 면역억제제 사용이 안정화된 이후에 isoniazid 예방요법을 시작하도록 한다. 결핵 유병률이 높은 우리나라의 경우 TST 결과에 근거하여 예방요법을 시행할 지에 대해서 이견이 많다.

수여자에서의 항생제 요법

항생제 사용은, 임상적으로 감염이 있을 때 치료목적으로 항생제를 사용하는 경우와, 감염예방을 위한 목적의 항생제 요법, 검사실 소견이나 임상적 또는 역학적 특성상 고위험군에 해당되는 일부 환자군을 대상으로 한 선제요법, 세 가지로 나뉜다. 예방적 요법의 예로, 이식 후 첫 4~12개월간 저용량의 TMP-SMZ (80~400 mg)을 사용하여 pneumocystis 폐렴을 줄일 수 있으며, L. monocytogenes, N.asteroides, T. gondii를 예방할 수 있다. 간이식 수여자에서 침습적 칸디다증이 발생할 수 있는 위험요인은 이식 전에 자발적 세균성 복막염 예방을 위해 항생제를 사용한 경우, 재이식, 이식 후 투석을 시행한 경우로, 이러한 고위험군에서 침습적 칸디다증을 예방하기 위한 예방적 항진균요법이 추천된다. 선제요법으로, CMV 항체 양성이고 antilymphocyte antibody (ALA) 치료를 받는 환자에 대해 저용량 ganciclovir를 투여하여 CMV 위험률을 65%에서 25% 미만으로 낮출 수 있으며, CMV 혈증이 진단된 경우에도 적절한 선제요법을 시행해야 한다.

이식 후 발생하는 몇 가지 중요한 감염증
1. CMV
CMV는 일단 감염되면 평생 잠복감염으로 지속되다가 ALA, 세포독성약제, 전신감염이나 염증에 의해 활성화된다. ALA와 세포독성약제는 잠복 감염으로부터 CMV를 활성화시키고, cyclosporin, tacrolimus, corticosteroid는 CMV에 대한 면역반응을 억제하여 CMV 감염이 전신으로 진행하도록 촉진한다. CMV 질환을 진단하기 위해서는 바이러스혈증이나 조직침범을 증명해야 하는데, 혈액을 이용한 antigenemia assay나 quantitative-PCR, 감염된 조직 생검에서 바이러스를 증명하는 것이 현재로서는 가장 좋은 방법이다.
CMV 질환의 치료는 대개 ganciclovir 2~4주간 정맥주사로 이루어지며, 치료를 종료하기 전에 바이러스혈증이 소실되었는지 확인해야 한다. 그렇지 않은 경우에는 일차감염의 경우 50~75%에서, 항체양성인 환자에서 10~20%가 재발하기 때문이다. 일부 기관에서는 CMV 질환이 위중하거나 재발인 경우에는 anti-CMV hyperimmune globulin을 ganciclovir에 더하여 치료하거나, ganciclovir 주사 투여 후 2~4개월간 경구 ganciclovir를 사용하기도 한다. 경구 ganciclovir 사용으로 낮은 혈중농도가 지속되면 ganciclovir 내성 CMV가 생기기 쉽다. CMV 감염 예방에서 고려해야 할 사항은 첫째, 면역억제제가 강력해질수록 CMV 재활성화의 위험도 높아지고 따라서 예방법의 강도도 커진다는 것이다. 예를 들어 ganciclovir를 사용하는 동안 를 정맥 투여하는 ALA ganciclovir 경우가 그 예이다. 둘째, 예방적 약제는 CMV가 재활성화되기 전에 투여해야 하며 셋째, 예방적 약제를 조기에 종료하면 재발되는 경우가 있기 때문에 효과적인 예방적 항바이러스제를 사용하는 동안 최소 3개월간은 감시검사상 음성인 것을 확인한 후에 약제 투여를 종료해야 한다.

2. EBV와 이식 후 림프증식성 질환
면역억제제 유지요법을 받는 수여자의 20~30%, ALA 치료를 받는 경우는 80% 이상에서 EBV가 증식한다. 면역억제제 강도가 감소하면서 저절로 호전되는 양성 polyclonal process로부터 악성 monoclonal lymphoma까지 다양한 양상으로 나타난다. 이식 후 림프증식성 질환은 뇌, 골수, 이식장기, 위장관, 간 등과 같은 extranodal site에 발생하는 경우가 흔하다. ALA와 함께 cyclosporin이나 tacrolimus를 사용하는 경우, 일차 EBV 감염, 구강인두에 EBV 증식이 많은 경우, CMV 질환이 선행한 경우에 EBV에 의한 림프증식성 질환의 위험률이 높아진다.

3. 발열과 폐렴
이식 후 발생하는 가장 흔한 감염이다. 미생물학적 완치가 치료의 원칙이고, 이를 위해서는 조기 진단이 중요하므로 적극적인 검사가 필요하다. 면역저하상태로 인해 염증반응이 약화되어 X선 검사 상 폐 병변(표 2)의 출현이 미약하거나 늦게 나타나는 경우가 많다. 조기 진단을 위해 CT 촬영을 주저하지 말아야 하며, 이는 원인균 검출을 위한 적절한 검사를 결정하기 위해서도 필요하다. 비전형적인 CT 소견을 보이는 경우는 두 가지 원인균이 중복 감염되어 있거나 이차적으로 감염된 경우일 수도 있으며, 이식환자에서 흔한 일이다. 치료는 감염병변이 모두 소실될 때까지 지속해야 한다.

4. 중추 신경계 감염
중추 신경계 감염은 크게 급성 수막염, 아급성 또는 만성 수막염, 국소 감염, 진행성 치매로 나타날 수 있다. 급성 수막염은 흔히L. monocytogenes가 원인이 되며, 아급성 또는 만성 수막염은C. neoformans가 흔한 원인이지만, M. tuberculosis, L. monocytogenes, H. capsulatum, N. asteoides, S. stercoralis. C.immitis에 의한 전신감염이나, EBV와 관련된 ‘이식 후 림프증식성 질환’에서도 수일 또는 수주에 걸쳐 발열이나 두통이 나타나고 의식혼탁이 동반되기도 한다. 경련이나 국소 신경학적 이상을 보이는 국소 감염의 가장 흔한 원인은 aspergillus 감염의 전이이며, 그 외에도 L. monocytogenes, T. gondii, N. asteroides, 드물게는 EBV와 관련된 ‘이식 후 림프증식성 질환’이 원인이 된다. 치매가 진행되는 경우에 JC virus로 알려진 papovavirus에 인한 progressive multifocal leukoencephalopathy, herpes simplex virus, CMV, EBV를 고려해 볼 수 있다.

Cyclosporin이나 tacrolimus에 의한 demyelination이나 독성에 의해서도 치매가 진행된다. 전체적으로 볼 때 L. monocytogenes, C. neoformans, Aspergillus fumigatus가 이식 후 중추 신경계 감염의 가장 많은 원인이 된다. 중추 신경계 감염이 있어도 면역억제제로 인한 항염작용으로 인해 정상인에서와 같은 수막자극 증상이 모호하게 나타나므로, 이유를 알 수
없는 발열과 두통이 있다면 CT나 척수액 검사를 지체하지 말고 시행해야 한다.

최근 문제가 되고 있는 항생제 내성
1. vancomycin-resistant enterococci (VRE)
Enterococcus는 정상 장내 상주균이지만, 만성 질환자나 장기 입원 중인 환자에서는 각종 기회감염증을 유발하는 중요한 병원균으로 작용하며, 특히 균혈증을 일으켰을 경우에는 치사율이 37% 정도로 매우 높다. VRE는 요로감염, 창상감염, 복강 내 감염, 혈관 카테터 관련 감염, 균혈증 및 심내막염을 일으킨다. VRE 획득 위험인자로는 만성신부전, 악성종양환자, 수술 환자, 병원에 장기간 입원한 경우, 3세대 cephalosporin과 같은 광범위 항생제가 사용된 경우, 동맥도관이나 중심정맥도관 등의 침습적 조작을 한 경우 인공호흡기를 장착한 경우 혈청 알부민치가, 감소된 경우 등이 포함되나, 무엇보다도 vancomycin 사용의 기왕력이 있는 경우 VRE 집락화 내지 감염의 위험이 높은 것으로 알려져 있다. VRE 치료를 위해 사용할 수 있는 새로운 약제로 quinupristin-dalfopristin (E. faecium에만 효과)과 linezolid가 있다.

2. Azole 내성 candida
최근 10년 동안 fluconazole 사용과 연관되어 azole 항진균제에 대해 내성을 획득하거나 내재성 내성을 보이는 칸디다 감염이 증가하고 있으며,8,9 C. glabrata나 C. krusei같은 azole 내성 균종이 현저히 증가하고 있다. 국내 일부병원에서도 C. glabrata 등의 azole 내성 칸디다 균종이 혈류감염의 주요 원인균이 되고 있다.10 또한 fluconazole과 itraconazole에 내성을 보이는 C. glabrata와 C. krusei는 voriconazole을 비롯한 새로운 triazole 항진균제에 대해서도 교차내성을 보이는 반면, 아직까지 다행인 것은 C. glabrata와 C. krusei를 제외한 다른 주요 칸디다균종, 즉 C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis는 fluconazole과 새로운 triazole에 대해 안정된 감수성을 보인다는 점이다.

국내 간이식 후 감염성 합병증 발생 성적
국내 한 기관에서 1997년에서 1999년 사이 생체부분간이식을 시행한 103명을 대상으로 8~43개월간 추적한 연구에 의하면, 간이식 수여자 65명(63.1%)에서 114건의 감염이 발생하였고 시기별로는 이식 후 1개월 이내 발생한 경우가 46명으로 71건, 2~6개월 사이가 16명 24건, 6개월 이후가 16명 19건이었다. 복강내 감염, 간․담도계 감염, 원발성 패혈증, 폐렴 순이었고 주로 수술 1개월 내 세균 감염에 기인하였으며, 원인균으로는 P. aeruginosa와 MRSA가 가장 많았다. 진균감염은 16건이었는데, 이 중 13건이 이식 후 1개월 이내 발생하였고, candida에 의한 복강내 감염이 가장 흔하였다. 수술 후 발생하는 초기 진균감염의 위험인자는 응급수술이었고, 10예 모두 세균감염과의 중복감염이었다. 바이러스 감염은 10건으로 hepatitis virus 감염 3건을 제외하면 수술 후 4~10개월 사이에 EBV 2건, CMV 2건, herpetic dermatitis 2건, herpes zoster가 1건이었다. Isoniazid를 예방적으로 투여하지 않는 상황에서, 결핵은 88건 세균 감염 중 3건(2.9%)이었고, 수술 전 결핵이 있었던 1건을 제외한 나머지 2건은 수술 후 2개월에 폐결핵으로(20년 전 폐결핵 치료경력 있음), 수술 후 7개월에 결핵성 뇌막염으로(결핵병력 없음) 각각 발생하였다.
다른 기관에서 1996년 5월부터 2003년 8월까지 간이식을 받은 총 284예에 대해 2~77개월간 추적한 결과, 간이식 후 감염증은 67%에서 발생하였으며, 이식 후 1개월 이내가 53.5%로 가장 많았고, 앞에 언급한 기관의 성적과 큰 차이는 없었으나 그람양성균 중 enterococcus가S. aureus 검출빈도와 거의 유사할 정도로 많고, 특히 검출된 enterococcus 중 VRE가 18.8%를 차지하는 점에 차이가 있었다. 그리고 진균감염 26예 중 aspergillus가 10예를 차지하고 있는 것도 전 기관과의 차이점이나, 조사 대상의 33.8%가 사체전간이식이고, aspergillus 감염증이 사체전간이식에서 유의하게 많이 발생한 것이 요인이 되는 것 같다.

맺음말
국내에서는 간 이식 후 감염성 합병증 성적에 근거한 국내 사정에 맞는 예방적 항생제 요법, 조기에 감염을 진단하기 위한 방법의 개선, 항생제 내성을 극복하기 위한 새로운 치료법 개발이 필요하다.

대한간학회지 / 12권 1s호 2006

이식 환자의 감염 예방

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 감염내과 / 하영은· 백경란

서 론
고형 장기 이식 및 조혈모세포 이식 환자의 감염은 이환율 및 사망의 중요한 원인이 되고 있다. 이식환자는 면역기능의 저하로 인해 감염 발생에 취약하며, 바이러스에서부터 세균, 진균에 이르기까지 다양한 스펙트럼의 감염병이 발생하고, 때로는 매우 빠르게 진행하여 치명적인 상태로 악화될 수 있다. 감염병 발생 시 이식편 거부 반응과 같은 비감염성 질환과의 감별이 어려울 때가 많으며, 면역억제제와의 상호작용 때문에 적절한 항생제 또는 항진균제 치료가 투여되지 못하는 경우가 많다. 특히, 이식 후 첫 1-3개월 사이에 고강도 면역억제제가 투여되면서 세포 및 체액 면역이 매우 저하되어 있어서 감염병 발생 위험도가 높으므로, 이 시기 동안 감염병 발생을 최소화할 수 있도록 다양한 예방 전략이 필요하다. 고형장기 이식환자와 조혈모세포 이식환자는 예방 전략에 다소 차이가 있으므로 이를 구별하여 세균, 바이러스, 주폐포자충, 침습성 진균증, 결핵 및 예방접종에 초점을 두어 감염 예방을 위한 방법을 고찰하고자 한다.

세균 감염증
조혈모세포 이식환자의 경우, 조혈모세포 이식 후 생착이 이루어질 때까지의 기간 동안 호중구 감소증, 위장관 점막방어벽의 손상, 중심정맥관 삽입 등의 요인으로 인해 세균감염의 위험이 높다. 그람 음성 간균, 그람 양성균 및 위장관내 사슬알균에 의한 세균감염이 발생할 수 있다. 호중구 감소증이 지속되는 기간 동안 fluoroquinolone을 사용하여 세균 감염증 예방을 하도록 권고되고 있으나, fluoroquinolone 사용이 증가할수록 그람 음성 세균의 fluoroquinolone에 대한 내성은 증가할 수밖에 없으며 fluoroquinolone 이외의 다른 항생제에 대한 내성도 함께 증가한다. 또한 fluoroquinolone 사용으로 인해 장내세균 감염증이 감소하더라도 fluoroquinolone에 감수성이 없는 그람 양성균(e.g. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA; vancomycin-resistant enterococci, VRE)의 감염증이 상대적으로 증가하는 현상도 불가피하다. 따라서 모든 이식 센터에서 일괄적으로 fluoroquinolone 예방적 투여를 권고하기에는 무리가 있겠으며, 개별 지역 및 센터에서 호발하는 원인균주의 역학과 내성률을 고려하여 위험-유익성을 평가해서 결정하여야 한다. 예방요법을 시행할 경우, 조혈모세포 주입 시점부터 호중구 감소증 회복 시까지 예방적 항생제를 투여하게 되며, 호중구가 회복된 이후에도 투여하는 것은 권고되지 않는다.
고형장기 이식환자에서 세균 감염증 예방은 일반적인 외과 수술의 예방적 항생제 지침에 준해서 시행한다.

바이러스 감염증
거대세포 바이러스(Cytomegalovirus, CMV)
조혈모세포 이식환자가 CMV-혈청양성인 경우 및 CMV-혈청음성이나 CMV-혈청양성 공여자로부터 이식을 받는 경우는 CMV 감염증 발생 위험군으로서 CMV 질환 예방(CMV disease prevention)의 대상이 된다. CMV 질환의 예방 전략은 크게 예방요법(prophylactic therapy)과 선제요법(preemptive therapy)으로 나눌 수 있다. 예방요법은 이식을 받는 모든 환자에서 생착 시부터 이식 후 100일째까지 항바이러스제를 예방적으로 투여하는 방법으로서, ganciclovir, 고용량 acyclovir, 및 valaciclovir 모두 무작위 대조 임상시험에서 조혈모세포 이식환자의 CMV 감염 위험을 낮추는 효과를 보였다. Ganciclovir로 예방요법을 시행할 경우, 첫 5-7일 동안은 공고요법으로 ganciclovir 5 mg/kg를 하루 2회 정주 투여하고 이후 유지 용량으로 ganciclovir 5 mg/kg 하루 1회 정주 투여하며 이식 후 100일째까지 유지한다. Acyclcovir 또는 valacyclovir를 사용하여 예방요법을 하는 경우에는 바이러스 재활성화 여부를 정기적으로 감시해야 하며 재활성화가 확인되면 선제 요법을 함께 시행한다. 예방요법으로 투여하는 acyclovir는 500 mg을 하루 3회 정맥투여하며, valacyclovir는 2 g을 하루 3-4회 경구투여한다.
선제요법은 CMV 재활성화 여부를 주기적으로 추적검사하면서, 무증상 CMV 재활성화가 확인되는 경우 단기간 항바이러스제를 투여하는 방법이다. 이때 사용하는 검사 방법으로는 백혈구 내 CMV pp65 항원을 이용한 항원혈증 분석법(antigenemia assay) 또는 CMV DNA 중합효소연쇄반응 검사법(CMV-DNA PCR)이 있다. 조혈모세포 이식환자는 이식 후 10일째부터 100일째까지 최소 주 1회 혈액검사를 통해 CMV 재활성화 여부를 감시하고 CMV 재활성화가 확인되면 ganciclovir 정맥주사제로 선제치료를 시행한다. 선제요법 기간은 최소 2주 이상 유지하는데 첫 7-14일간은 공고용량으로 ganciclovir 5 mg/kg를 하루 2회 정주 투여하고, 이후 유지용량으로 ganciclovir 5 mg/kg를 하루 1회 정주 투여한다. 2주가 지난 시점에서도 여전히 CMV 바이러스혈증이 있을 경우 음성전환 될 때까지 유지용량을 투여한다. 선제 치료가 끝난 후에도 CMV 바이러스혈증은 재발할 수 있으므로 이식 후 100일까지 CMV 재활성화 감시는 계속해야 한다.
현재까지 조혈모세포 이식환자에서 CMV 예방요법 또는 선제요법으로 허가 받은 ganciclovir 제제는 정맥주사제뿐이지만, 최근 선제요법에서 valganciclovir의 이용이 점차 증가하고 있다. Valganciclovir는 ganciclovir의 전구약물로서 경구투여 약제이며 생체 이용률이 우수하다. Valganciclovir를 이용한 선제요법에 관한 여러 보고에서 CMV 질환의 발생 위험을 감소시키는 데 효과적이고 안전한 약제로 평가되고있다. Valganciclovir로 선제요법을 시행할 경우 공고용량으로 valganciclovir 900 mg을 하루 2회 경구투여하고, 유지 용량으로 900 mg을 하루 1회 경구투여한다. 이처럼 조혈모세포 이식환자에서 valganciclovir는 주로 선제요법으로 사용되어 왔으며, valganciclovir를 이용한 예방요법에 대해서는 아직까지 근거 자료가 충분하지 않다.
CMV-혈청양성 수혜자의 경우 예방요법과 선제요법 모두 CMV 질환 발생 예방 측면에서는 동등한 효과를 가지므로 각 센터별로 검사의 용이성 및 위험-유익성을 고려하여 결정하도록 한다. CMV-혈청음성 수혜자는 가급적 혈청 음성 공여자로부터 이식을 받도록 하고 이식 후 수혈은 백혈구제거 혈액제제를 투여하여야 한다. 혈청음성 수혜자가 혈청음성 공여자로부터 이식받을 경우(D-/R-) 백혈구제거 혈액제제를 수혈한다면 CMV 초감염의 위험이 낮으므로 예방 전략이 필요하지 않다. 혈청음성 수혜자가 혈청양성 공여자로부터 이식받을 경우(D+/R-) CMV 초감염이 발생할 가능성이 높고 중증 질환으로 발생하므로 예방요법의 대상이 된다.
CMV-혈청양성 자가조혈모세포 이식환자의 경우, 전처치로 전신 방사선조사를 받았거나, T 세포를 제거한 이식편을 받은 경우, 이식 전 6개월 이내에 alemtuzumab, fludarabine 또는 2-chlorodeoxyadenosine을 투여받은 경우 CMV 질환의 고위험군이다. 이들 환자에서도 선제요법을 통해 CMV 질환 예방(prevention)이 가능하다.
고형장기 이식환자에서 CMV 감염의 영향은 크게 직접적 영향과 간접적 영향 두 가지로 나뉜다. 직접 영향은 침습성 CMV 질환이 발생하는 것으로서 열과 전신증상 및 골수 억제소견을 나타내는 CMV 증후군과 간염, 심근염, 대장염, 폐렴과 같이 말단장기의 침습성 CMV 질환이 이에 해당한다. 간접 영향은 CMV 재활성화로 인해 여러 가지 면역기전을 통해 이식장기의 기능 저하, 거부 반응, 다른 기회감염의 증가와 같은 현상이 일어나는 것이다. 고형장기 이식환자에서의 CMV 감염 예방전략은 조혈모세포 이식환자와 마찬가지로 예방요법과 선제요법으로 나뉘는데, 그 효과는 발표되는 문헌마다 이식장기의 종류, 수혜자/공여자 혈청양성일치 여부, 사용되는 면역억제제의 강도 및 예방요법 기간 등에 차이가 있어 단편적인 비교가 힘들다.
예방요법과 선제요법의 효과를 직접 비교한 연구는 없으나 간접적으로 분석한 메타분석 결과에서는 두 예방 전략이 CMV 질환 발생의 위험도를 낮추는 효과는 동등하였다. 사망률, 이식편 거부 반응, 이식편 소실, 다른 기회감염 발생 등의 간접적 영향의 예방효과는 선제요법과 예방요법 사이에 차이가 있을 수 있다는 결과를 보이기도 한다. 예를 들어 CMV 예방요법은 선제요법에 비해 간접 영향을 줄이는 효과로 이식편 생존율이 향상될 수 있으나 만기 CMV 감염증의 증가, 지속적인 항바이러스제 투여로 인한 의료비 상승, 약제 독성 및 내성의 위험이 증가할 수 있으므로 각 센터별로 검사의 용이성 및 위험-유익성을 고려하여 결정하도록 한다. 하지만 혈청음성 수혜자가 혈청양성 공여자로부터 이식받는 경우(D+/R-)와 유도 요법으로 항림프구항체를 사용하는 경우 CMV 질환 발생의 위험도가 높으므로 선제요법보다는 예방요법이 선호된다. 폐이식, 소장이식 및 소아 이식환자에서는 선제요법에 대한 연구가 아직 부족하다.
고형장기 이식환자에서 CMV 예방요법을 하는 경우, 기간은 3-6개월간 시행하며, 폐이식 및 소장이식환자는 최소 6개월을 권고한다. 예방요법에 사용되는 항바이러스제는 경구 valganciclovir와 정주용 ganciclovir 모두 동등하게 추천되지만 비용절감 및 재원기간을 단축할 수 있다는 점에서 경구 valganciclovir의 장점이 분명하여, 현재 국내외 상당수 이식센터에서 D+/R- 간이식환자에게는 경구 valganciclovir를 사용한다. 표준 용량은 valganciclovir 900 mg 경구 하루 1회 복용이지만, valganciclovir 450 mg 경구 하루 1회 복용과 같은 저용량이 CMV 예방효과는 떨어지지 않으면서 호중구 감소증과 같은 부작용은 줄일 수 있다는 연구 결과도 있다.
선제요법을 하는 경우, CMV 항원혈증검사 또는 PCR 검사를 주기적으로 시행하며, 센터에서 정한 기준치 이상으로 양성이 나올 경우 valganciclovir 또는 ganciclovir를 치료용량으로 투여하며, 추적 검사에서 음성이 확인되면 종료한다.

Herpes simplex virus (HSV)
HSV-혈청양성 조혈모세포 이식 수혜자에게는 acyclovir 예방요법을 권고한다. 일반적으로 전처치 치료(conditioning therapy) 시작 시점부터 생착이 이루어질 때까지 또는 점막염이 호전될 때까지 또는 이식 후 30일째까지 acyclovir를 투여하며 경구 acyclovir 400-800 mg 하루 2회 투여하거나 주사제 acyclovir를 5 mg/kg 하루 2회 정주투여한다. Valacyclovir는 acyclovir의 경구약제로서 조혈모세포 이식환자의 HSV  예방요법으로는 아직 승인되지 않았지만, 자가조혈모세포 이식 환자들에서 acyclovir와 동등한 예방 효과를 보여주었다. HSV 예방요법으로 쓰이는 valacyclovir 용량은 500 mg 경구 하루 1회 복용하며, T 세포 제거한 이식편, T세포 항체 사용 또는 고용량 스테로이드 사용 시 하루 2회 복용한다. HSV-혈청음성 수혜자에게는 acyclovir 예방요법이 권고되지 않는다.

주폐포자충 폐렴(Pneumocystits jirovecii pneumonia, PCP)
PCP는 체내에 잠복해 있던 Pneumocystis jirovecii가 재활성화되면서 발병하거나 또는 공기 전파를 통해 사람 간에 감염이 전파될 수 있어서 최근 여러 보고에서 병원내 유행이 확인되어 왔다. 과거 PCP 예방요법을 시행하기 이전에 조혈모세포 및 고형장기 이식환자에서 PCP 발생률은 약 5-15%였으며, 폐이식 및 심-폐이식 환자들이 가장 고위험군으로서 10-40%에 달했고, 간 및 신이식 환자는 2-15%의 발생률이 보고되었다.
PCP 예방요법을 시행하고 있는 현재, 조혈모세포 이식환자의 PCP 발생률은 5% 미만이다. PCP 예방은 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX) 경구 복용으로 시행하며, TMP-SMX가 골수 억제를 일으킬 수 있어 일반적으로 조혈모세포가 골수에 생착된 후부터 투여한다. 만약 생착이 늦어진다면 생착 전에 PCP 예방요법을 시작할 수도 있다. 예방요법은 최소한 이식 후 6개월까지는 받아야 하며, 6개월이 경과한 뒤에도 지연성 PCP가 발생하는 경우가 있어, 환자가 지속적으로 면역억제제를 투여받고 있거나 만성 이식편대 숙주반응(chronic graft-versus-host disease, GVHD)이 있는 경우, 기저 혈액암의 재발 또는 CD4 T 세포 수치가 200/μL 이하인 경우에는 이식 후 6개월이 경과하여도 PCP 예방요법을 지속하도록 한다.
최우선으로 권고되는 약제인 TMP-SMX는 80 mg/400 mg제제 하루 1회 복용 또는 160 mg/800 mg 주 3회 복용한다. 만약 TMP-SMX를 복용할 수 없는 경우라면 dapsone, atovaquone, pentamidine 또는 clindamycin과 pyrimethamine 병합요법 등이 이차약제로 권고되는데 이들 약제의 선택 및 예방요법 여부는 감염내과 전문의와 상의하도록 한다. PCP 이외의 다른 균 감염도 예방한다는 측면에서 TMP-SMX가 장점이 있다.
고형장기 이식환자의 경우, 이식 후 PCP 발생률이 3-5%를 넘는 센터에서는 PCP 예방요법을 권고하나, 현실적으로 대부분 센터에서 예방요법을 시행하고 있어서 예방요법을 시행하지 않는 환자에서 센터별 이식 후 PCP 발생률에 관한 정확한 자료가 거의 없다. TMP-SMX 복용이 PCP뿐 아니라 톡소플라즈마(Toxoplasma), 리스테리아(Listeria species), 흔한 호흡기 감염, 요로 감염 및 위장관 감염을 유발하는 균에도 예방효과가 있다는 장점을 고려했을 때, PCP 예방요법을 적극 고려하는 것이 좋겠다. 이식편 거부반응, 이전에 PCP 감염이 있었던 환자, 반복적인 CMV 감염 환자, 장기간 고용량 스테로이드 복용자(최소 2주 이상 하루 20 mg을 초과하는 용량을 복용), 지속적인 호중구 감소증 또는 기저 자가면역질환이 재발한 환자는 PCP의 고위험군이며, 폐 이식환자는 항상 고위험군으로 평가되므로 예방요법의 대상이 된다. 이식 후 첫 6개월 동안 PCP 발생위험이 가장 높으며, 기저 자가면역질환으로 인하여 이식 전에 이미 면역억제제 또는 스테로이드 복용 중이었던 환자의 경우 이식 후 1개월 이내에 조기에 PCP가 발생할 수 있다.
일반적으로 고형장기 이식환자는 이식 후 6-12개월 동안 PCP 예방요법을 받도록 권고한다. 면역억제제 용량을 감량하지 못하는 환자는 장기간의 예방요법이 필요하다. 예방요법 약제의 용법 및 용량은 조혈모세포 이식환자와 같다.

침습성 진균 감염증
조혈모세포 이식환자에서 발생하는 침습성 진균 감염증은 TRANSNET 자료에 따르면, 침습성 아스페르길루스증이 43%로 가장 흔하였고 그 뒤를 이어 침습성 칸디다증(28%), mucormycosis(8%)의 순으로 발생하였다. 침습성 칸디다증이 발생하는 시기는 이식 후 정중값 61일째였고, 침습성 아스페르길루스증은 이식 후 정중값 99일째에 발병하였다. 동종 조혈모세포 이식환자는 이식편이 생착되기 전까지 호중구 감소증, 점막염 및 중심정맥관 등으로 인해 침습성 칸디다증이 호발한다. 생착 후에는 중심정맥관, 위장관 GVHD 등이 침습성 칸디다증의 위험인자이다. 자가조혈모세포 이식환자의 경우 일단 호중구가 회복되고 점막염이 호전되면 칸디다 감염의 위험은 매우 적다. Fluconazole이 일차적으로 선택되는 예방약제이며, 전처치요법 약제 투여시점부터 이식편 생착이 일어날 때까지 투여한다. 저용량 fluconazole은 그 효능의 범위가 상이하여, 하루 200 mg 이상의 용량을 추천한다.
Fluconazole은 Candida krusei에는 항균력이 없으며 Candida glabrata에 대해서도 항균력이 일정하지 않아 내성이 발현될  수 있다. 이러한 fluconazole 내성 칸디다균을 상재균으로 보유한 이식환자라면 fluconazole은 권고되지 않는다. 일부 칸디다균의 경우 아졸계의 항진균제에 교차내성을 보이는 경우도 있어, 아졸계로 예방요법을 받는 환자에서는 내성균에 의한 돌발감염의 가능성을 항상 염두에 두어야 한다. Fluconazole은 사상균에 대한 항균력이 없다.
Micafungin은 fluconazole을 대체할 수 있는 예방약제로서 침습성 진균감염을 예방하는 효과가 fluconazole에 비해 비열등함이 확인되었지만, 정주로 투여하여야 하고 비용이 비싸다는 단점이 있으며, echinocandin 계열 약제에 내성이 있는 진균(특히 Trichosporon species)의 돌발감염이 보고되고 있어 주의를 요한다. Micafungin의 사상균 감염증에 대한 예방 효과는 아직 정립되지 않았다. 조혈모세포 이식환자에서 진균감염 예방을 위해 micafungin을 투여했던 한 연구에서는 침습성 사상균 감염증 자체 발생률이 매우 낮아서 micafungin의 예방효과를 제대로 증명하기 어려웠다. 다른 echinocandins 제제들도 침습성 진균 감염 예방약제로 시도된 바 있으나, 돌발 사상균 감염에 주의해야 한다. Micafungin을 예방요법으로 투여 시 50 mg 하루 1회 정주한다. lraconazole 경구 액상제제는 침습성 진균감염 예방에 효과가 있으며, 침습성 사상균 감염에 대한 효과가 fluconazole보다 우수하지만, 내약성이 낮고 독성 문제 및 약물 간 상호작용으로 인해 예방약제로서의 사용이 제한적이라고 평가된다. Itraconazole 용량은 경구 액상제제로 200 mg 하루 2회 공복에 복용한다.
Posaconazole은 최근에 개발된 광범위 트리아졸계 항진균제로 칸디다, 아스페르길루스, Fusarium species 및 zygomycetes에 대해 항진균력이 있다. GVHD로 면역억제제 치료를 받는 환자에서 침습성 진균 감염증의 예방에 fluconazole과 동등한 효과가 보고되었고, 특히 침습성 사상균 감염증 예방에 fluconazole보다 우월하였다. 또한 조혈모세포 이식 후 발생한 GVHD를 앓는 환자에서 침습성 진균감염 예방에 fluconazole보다 posaconazole이 더 비용효과적이라는 자료도 나오고 있다. 하지만 posaconazole은 아직 이식편이 생착되기 전의 기간 동안 침습성 진균감염 예방 효과에 관한 연구가 부족하고, 약물 농도를 측정하여야 한다는 단점이 있다. Posaconazole 예방요법 시 용량은 200 mg 하루 3회 음식과 함께 복용한다.
Voriconazole은 현재까지 침습성 진균감염의 예방에 일반적으로 권고되지는 않으나, 조혈모세포 이식 전에 침습성 사상균 감염증을 경험했던 환자라면, 이식기간 동안 이차 예방을 위해 voriconazole을 투여하는 것이 추천된다. 용량은 200 mg 하루 2회 복용한다.
고형장기 이식환자에서는 침습성 칸디다증이 가장 흔하고(53%), 그 뒤를 이어 침습성 아스페르길루스증(19%), 크립토코쿠스증(8%) 순이었는데, 각각의 발생시기는 이식 후 103일, 184일 및 575일째였다. 이외에도 비-아스페르길루스 진균(8%), 풍토성 진균(5%) 및 mucormycosis (2%)가 있었다.
여러 연구에서 fluconazole은 간이식 환자에서 안전하면서도 대조군에 비해 유의하게 침습성 진균감염을 낮추었다는 결과가 보고되었다. 이보다 자료는 부족하지만 itraconazole과 liposomal amphotericin B 역시 비슷한 효과를 보임을 시사하였다. 폐이식환자의 경우 침습성 아스페르길루스증이 흔하며 사망률도 높아, 사상균에 대한 항균력이 있는 항진균제를 예방약제로 선택하여야 한다. Itraconazole 또는 aerosolized amphotericin B가 가장 흔히 사용되는 예방약제이다. 심장이식환자는 침습성 진균감염의 빈도가 상대적으로 낮고 예방요법에 대한 임상연구가 적어 아직까지 뚜렷한 권고 사항이 정립되지 않았다. 한 연구에 따르면, 침습성 아스페르길루스증의 고위험요인으로 재이식 수술, CMV 질환, 심장이식 후 혈액 투석, 심장이식전후 2개월 이내에 침습성 아스페르길루스증의 병력 등이 확인되었고, 이런 경우 itraconazole 예방요법을 권고하기도 한다. 신이식 환자의 경우 침습성 진균감염의 빈도도 낮고 연구된 바가 거의 없어 현재까지 진균감염 예방은 권고되지 않는다. 각 항진균제의 예방적 투여 용량은 fluconazole 400 mg 하루 1회 투여, itraconazole 경구 액상제제로 200 mg 하루 2회 공복에 투여, liposomal amphotericin B 1-2 mg/kg 하루 1회 정주투여, inhaled amphotericin B 25 mg 또는 inhaled amphotericin B lipid complex 50 mg을 하루 1회 투여한다.

결핵
조혈모세포 이식환자와 고형장기 이식환자를 비교했을 때, 결핵의 발병률은 조혈모세포 이식환자에서 10배 정도 낮은 것으로 알려져 있는데, 이들은 면역억제치료를 평생 받지 않으므로 면역억제치료가 종결되면 서서히 T 세포 기능이 회복되면서 결핵의 위험은 낮아진다. 하지만 만성 GVHD로 인해 지속적으로 면역억제제를 복용하여야 하는 경우는 결핵의 위험군이다. 조혈모세포이식 후에 결핵이 발생한 환자들의 대부분은 분명한 위험인자를 가지고 있지 않았지만 주요 임상적 특징은 기저질환으로 백혈병, 이식 당시 전처치로 전신 방사선 조사를 받았으며 동종이식 수혜자이었고, GVHD로 치료를 받고 있었다.

조혈모세포 이식 전 잠복결핵 또는 활동성결핵에 대한 평가를 철저히 하여야 하며, 활동성결핵이 발견되면 즉시 치료를 시작하고, 조혈모세포 이식은 임상적으로 결핵이 어느 정도 치료되었다고 판단될 때까지 보류하여야 한다. 잠복결핵이 진단되면 잠복결핵에 대한 치료를 시작하고, 조혈모세포이식은 동시에 진행할 수 있다.
면역저하자에서 잠복결핵 진단은 결핵피부반응검사(tuberculin skin test, TST)나 IGRA 단독 혹은 두 검사를 병합하여 시행하며 두 검사 중 어느 한 검사에서라도 양성인이면서 활동성결핵이 배제되면 잠복결핵으로 진단한다. TST 양성기준은 국가마다 다르고 면역저하자의 경우 5-10 mm에서 정하지만 국내에서는 잠정적으로 10 mm 이상을 TST 양성의 기준으로 한다. 국내 결핵진료지침에서는 잠복결핵으로 진단되고 장기이식으로 면역억제제를 복용 중이거나 복용예정자는 잠복결핵치료를 하도록 권고하고 있다. 그러나 다른 위험인자 없이 잠복결핵 진단검사 양성인 환자 치료 시 결핵 발병 예방 효과에 대한 자료는 아직 없으므로 위험-유익성을 잘 평가하여 결정하도록 한다. 표준치료는 이소니아지드(5 mg/kg/일, 최대 300 mg/일) 9개월 요법을 권고하나, 리팜핀 4개월 요법 및 이소니아지드와 리팜핀 병합 3개월 요법도 선택적으로 고려할 수 있다. 리팜핀 투여 시 약물 상호작용에 의해 면역억제제의 농도를 낮출 수 있으므로 주의한다.
고형장기 이식환자는 일반 인구집단에 비해 결핵 고위험군으로, 약 4-20배 높은 발병률을 보인다. 고형장기 이식환자도 조혈모세포 이식환자와 마찬가지로 이식 전에 잠복결핵여부를 검사하고 잠복결핵이 확인되면 이에 대한 치료를 한다. 잠복결핵의 진단과 치료는 조혈모세포 이식환자에서 기술한 바와 같이 국내 결핵진료지침을 따른다. 잠복결핵 검사 양성인 환자 중, 최근 1-2년 내에 활동성결핵환자와 접촉한 병력이 있거나, 결핵의 치료력 없이 흉부 방사선 검사에서 비활동성 결핵병변이 확인되는 경우에는 결핵 발병의 고위험군이므로 반드시 치료를 하도록 한다.

이식 전 예방접종
조혈모세포 이식 환자는 이식 후 시간이 지날수록 백신으로 예방 가능한 질환에 대한 체내 항체 역가가 낮아지므로, 반드시 이식 후에 재접종을 받아야 한다. 이식 후 어느 시점에 접종해야 가장 면역원성이 높은가에 대한 자료는 많지 않은데, 면역원성이 충분하려면 T 세포 및 B 세포면역이 어느 정도는 회복되어야 한다. B 세포 수는 이식 후 3-12개월이 경과하면 회복되지만, 새로 생성된 B 세포는 미감작 B 세포로서, 항원에 대하여 체세포 변이(somtatic mutation) 및 동형전환(isotype switching)을 거치기까지 이식 후 1년 정도 소요된다. T 세포 역시 미감작 T 세포가 새 항원에 대한 면역반응을 나타내려면 이식 후 6-12개월이 필요하다. 고령, GVHD가 동반되어 있으면 T 세포 숫자 및 기능 회복시간이 더디며, 만성 GVHD가 있는 성인의 경우 2년 이상 소요되기도 한다. 일부 연구에서 파상풍 톡소이드 백신, 7가 폐알균 단백접합 백신 및 b형 Haemophilus influenzae 단백접합백신을 공여자에게 투여하면 이들 질환에 대해 수혜자의 이식 후 면역이 개선된다는 보고가 있지만 현실적으로 공여자에게 백신 투여는 윤리적 문제 또는 실용적 어려움이 있다. 조혈모세포 이식 후 수혜자에게 기본적으로 추천되는 백신(Table 1)은 폐알균, 파상풍-디프테리아, b형 Haemophilus influenzae, 비활성화 폴리오, B형 간염, 비활성화 인플루엔자, MMR 백신 등이며, 이 중 폐알균 백신의 경우 다당류 백신은 면역원성이 낮아 단백접합백신이 더 선호된다.

고형장기 이식환자는 이식 후 면역력 저하로 인해 감염에 취약하므로 가급적 이식 수술 전에 필요한 모든 예방접종이 완료되도록 한다(Table 2). 이를 위해 이식 준비단계 때 환자의 예방접종력을 확인하고, 만약 완전한 예방접종이 이루어지지 않은 상태라면, 감염내과 전문의와 협진하도록 한다. 가급적 모든 예방접종은 이식 전에 이루어지면 가장 좋으나, 불활성화 사백신은 이식 후에 투여하여도 비교적 안전하며 생백신은 이식 후에는 투여할 수 없으므로 홍역, 볼거리, 풍진, 수두 백신 등은 이식 전에 완료되어야 한다. 이식 후에 백신을 투여해야 하는 경우, 그 시기는 일반적으로 면역억제제가 어느 정도 기저상태에 도달한 시점인 이식 후 3-6개월째에 재시작하는 것이 추천된다. 하지만 인플루엔자의 경우 병률이 높으면서 이식환자에서 이환율 및 사망률이 높아 상적으로 중요한 질환이고, 여러 연구에서 이식 후 조기에 방접종을 시행하여도 비교적 안전하고 예방효과도 열등하지 않다는 자료가 있어서 유행시기에 필요하다면 이식 후 기(이식 후 1개월째 이후)에 투여할 수 있다.
간이식 환자의 경우, 종종 비장절제술이 이루어지기도 하는데, 이 경우 사전에 비장절제술을 계획한다면, 고형장기이식환자에게 필요한 예방접종 이외에 추가로 비장절제환자에게 필요한 예방접종도 시행하도록 한다. 현재 국내에서는 뇌수막균 백신으로 멘비오(MenveoⓇ) 주사제가 사용 가능하다. 이식 전에 시행하는 모든 예방접종은 늦어도 이식 2주 전에 완료되도록 한다.

환자 본인 이외에도 환자의 가족 및 의료인 역시 예방접종이 필요한 경우가 있는데, 특히 인플루엔자 백신은 반드시 가족도 함께 접종하도록 한다.

▶ [PDF]이식 환자의 감염 예방 - KoreaMed Synapse

대한내과학회지: 제 84 권 제 2 호 통권 제 630 호 2013

다제내성 세균의 시대에 세균성 감염질환에 대한 항생제 치료의 최근 발전들

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 감염내과 / 강 철 인

서 론
간, 신장 등의 고형장기 이식 후 발생하는 감염증에 대해서 생각할 때 바이러스 감염, 진균 감염 같은 기회 감염증을 흔히 떠올리지만 실제로 가장 흔하게 발생하는 감염증은 세균 감염이다. 특히 이식 수술 후 1개월 이내에는 수술 합병증과 관련된 세균 감염, 이식 전 기저 질환과 관련된 세균 감염이 매우 흔하게 발생한다. 간이식 환자의 경우 이식 전 간기능 부전으로 장내 세균 감염에 취약한 상태이고 이식 후 담도염 발생 위험이 높아서 다제내성 그람음성균에 의한 감염이 잘 발생할 수 있다. 수술 후 창상감염의 중요한 원인균으로서 메티실린 내성황색포도알균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)이 있으며 MRSA에 의한 폐렴도 흔하게 발생할 수 있다.
과거에는 비교적 쉽게 치료될 수 있었던 세균성 감염질환이었으나 최근에는 다제내성 균주의 출현으로 인해 적절한 항생제 치료가 점점 더 어려워지고 있다. 항생제는 임상 의사들이 가장 많이 처방하는 약 중 한 가지이며 항생제를 처방할 때에도 항생제 내성균 감염에 대한 지식이 필수적인 시대가 되었다. 그람양성균 중 임상적으로 중요한 세균인 황색포도알균에서 메티실린 내성균주인 MRSA의 빈도가 점점 증가하고 있고, vancomycin에도 내성을 보이는 균주인 vancomycin-resistant enterococci(VRE)가 출현하고 있다. 그람음성균 중 가장 흔하게 감염을 유발하는 대장균(Escherichia coli)과 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae )에서 extended-spectrum β-lactamase (ESBL)을 생성하는 균주가 증가하고 있고, 최근에는 carbapenem에도 내성을 보이는 carbapenemresistant Enterobacteriaceae도 출현하였다. Carbapenem 내성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)과 아시네토박터균(Acinetobacter)에 의한 감염증 또한 중환자실을 중심으로 꾸준하게 발생하고 있다. 그 외에도 광범위 항생제 사용의 증가로 인해 난치성 Clostridium difficile 장염의 발생이 증가하고 있는 실정이다. 본 논문에서는 고형장기 이식 환자에서 최근 임상적으로 문제가 되고 있는 다제내성 세균 감염에 대한 적절한 항생제 치료에 대하여 간략히 기술하고자 한다.

다제내성 세균 감염의 항생제 치료
1) 메티실린 내성 황색포도알균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus , MRSA)
MRSA 감염증에 사용할 수 있는 항생제들을 Table 1에 기술하였다. MRSA에 의한 중증 감염증에서 가장 효과적으로 사용할 수 있는 항생제는 vancomycin이며 가장 우선적으로 추천되는 항생제이다. 항생제의 약동학적, 약력학적인 지표 중 치료 효과에 관련성이 있는 지표로서time ＞ minimum inhibitory concentration (MIC), peak/MIC, area under curve (AUC)/MIC가 있다. Vancomycin에서는 이 중 AUC/MIC가 가장 중요한 지표인 것으로 알려져 있고 AUC/MIC를 최소 400 이상으로 유지해야 가장 좋은 치료 효과를 기대할 수 있다. AUC/MIC를 높게 유지하기 위해서는 혈중 약물 농도 중 trough level를 높게 유지하는 것이 중요하며 원인균의 MIC가 상승하면 AUC 또한 상승되어야 한다. 과거에는 MRSA 균주들의 대부분이 ‘MIC ＜1 μg/mL’로 낮아서 AUC/MIC가 400 이하로 감소하는 경우가 적었으나, 최근에 분리되는 MRSA 균주들의 MIC는 1 또는 2 μg/mL로 증가되어 있는 경우가 많아서 AUC/MIC를 400 이상으로 유지하기가 어려운 경우가 흔하며 이로 인한 vancomycin 치료 실패의 위험성이 증가하고 있다. 국내 한 대학병원에서 분리된 MRSA 균주 중 10% 미만에서 ‘MIC ＜1 μg/mL’이었고 vancomycin에 대한 MIC 증가가 심각한 문제임이 확인된 바 있다. Vancomycin에 대한 MIC의 증가가 사망률의 증가와 관련이 있음이 최근 한 meta-analysis 연구에서 보고되었다. ‘Vancomycin MIC ≥1.5 μg/mL’군의 ‘Vancomycin MIC ＜1.5 μg/mL’군에 대한 사망의 odds ratio가 1.64로 유의하게 상승되었다. Vancomycin MIC의 증가와 치료 실패와의 관련성 또한 확인되었으며 ‘Vancomycin MIC ≥1.5 μg/mL’군의 ‘Vancomycin MIC ＜1.5 μg/mL’군에 대한 치료 실패의 odds ratio가 2.69로 유의하게 상승되었다. 따라서 최근에는 MRSA에 대한 중증 감염의 경우 vancomycin의 trough level을 ‘15∼20 μg/mL’로 높게 유지할 것을 권고하고 있다. 중증 감염의 예로서 균혈증을 동반한 경우, 감염성 심내막염, 골수염, 뇌수막염, 폐렴, 중증 피부 및 연조직 감염을 들 수 있다. Vancomycin trough level를 높이기 위해서 투여 용량을 증가시켜야 하는데, 그 결과 필연적으로 vancomycin에 의한 신독성이 증가하고 있다. Vancomycin을 투여하는 경우 therapeutic drug monitoring(TMD)을 철저히 해서 용량을 조절하는 것이 필요하며, 신독성 발생에 주의를 기울여야 한다. 신독성 발생에 대한 걱정으로 vancomycin 대신 teicoplanin을 투여하는 경우가 있는데, 국내 대부분의 병원에서는 teicoplanin에 대한 TDM이 시행되지 않으므로 적절한 용량을 결정하기 어려워서 중증 감염증에서 teicoplanin을 사용할 경우 주의를 요한다.
최근 MRSA 감염증의 치료제로서 새롭게 개발되어 사용 가능한 항생제는 linezolid이다. 고가의 약제이며 1차 치료제로 국내 건강보험 적용이 되지 않아 사용에 제한이 있으나, vancomycin, teicoplanin에 치료 실패한 경우 또는 부작용이 발생한 경우 사용 가능한 항생제이다. 특히 MRSA 폐렴에 대해서 vancomycin보다 우월한 치료 효과를 보고한 연구들이 있어 vancomycin 신독성 등의 부작용을 고려한다면 MRSA 폐렴에서 적극적으로 linezolid의 사용을 고려해볼 수 있겠다. 하지만 2주 이상 장기간 투여하는 경우 호중구감소증, 혈소판감소증 등의 혈액학적 부작용이 흔하며 말초신경염 등의 신경학적인 부작용이 발생할 수 있다.

2) 반코마이신 내성 장알균(Vancomycin-resistant enterococcus, VRE)
장알균은 장내 상재균으로서 병독력(virulence)이 낮아서 침습성 감염증을 유발하는 경우가 드물지만 복강 수술 후 환자, 면역억제환자 등에서는 복강 내 감염, 요로감염 등을 유발할 수 있다. 또한 감염성 심내막염의 중요한 원인균이다. 최근 vancomycin에 내성을 보이는 VRE가 증가추세로서 병원 감염에서 큰 문제를 일으키고 있다. 특히 간이식을 받은 환자에서 VRE에 의한 담도 감염, 복강 내 감염이 발생하는 경우가 흔하다. 치료 항생제로서 linezolid가 대표적이며, 다른 그람음성균, 혐기균과 혼합 감염인 경우 tigecycline의 사용이 추천된다.

3) 다제내성 Enterobacteriaceae
대장균, 폐렴간균 등 Enterobacteriaceae에서 광범위cephalosporin에 내성을 나타내는 가장 중요한 기전은 ESBL 생성이며 ESBL 생성균인 경우 cephalosporin으로 치료할 수 없다. Imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem 같은 carbapenem이 가장 효과적인 치료 항생제이며 이 중 ertapenem은 반감기가 길어서 1일 1회 투여할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 ertapenem은 다른 carbapenem 계열 항생제와 달리 녹농균와 아시네토박터균에 항균력이 없다. Carbapenem에 내성이 발생하는 경우 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 항생제가 실제적으로 없는 상황이므로 carbapenem 내성균 발생을 억제하는 것이 필요하며 carbapenem의 오남용을 막는 것이 매우 중요하다. ESBL 생성균에 의한 감염에서도 carbapenem 외 감수성 있는 다른 항생제를 사용해볼 수 있는데, 이 중 가장 중요한 것이 piperacillin/tazobactam과 amikacin이다. 국내 ESBL 생성균의 piperacillin/tazobactam에 대한 감수성은 약 70% 가량이며 amikacin에 대한 감수성은 90% 이상으로 보고된다. 감수성 있는 piperacillin/tazobactam의 ESBL 생성균에
대한 치료 효과는 우수한 것으로 알려져 있다. 높은 내성률로 인해 경험적인 사용은 어렵지만 ciprofloxacin에 감수성이 확인된 경우 ciprofloxacin 또는 levofloxacin을 사용할 수 있다.
최근 carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)가 출현하여 증가추세이며 이는 전 세계적인 문제가 되고 있다. 이 균주에 대해서 colistin과 tigecycline이 사용 가능한 약제이다. Colistin은 40여 년 전 개발되었으나 부작용으로 인하여 시장에서 퇴출된 약으로서 최근 다제내성 그람음성균 감염이 증가하면서 다시 생산을 시작한 약제이다. Carbapenem을 포함한 모든 항생제에 내성을 보이는 경우 사용을 고려할 수 있는 항생제이다. 신독성과 신경독성이 문제가 되므로 혈청 크레아티닌의 모니터링이 필요하다. 최근에 개발된 약제로서 사용을 고려해볼 수 있는 항생제는 tigecycline이다. Tigecycline은 간에서 대사되어 담도를 통해 배설되기 때문에 혈중 농도의 100배 이상의 약물 농도가 담즙액에서 검출되며 대장 상피세포에서도 높은 농도를 유지한다. 따라서 복강내 감염에서 사용 가능한 항생제로 승인 받았다. 그람양성균, 그람음성균, 혐기균에 대해 항균력이 있는 광범위항생제이며 병원 내 감염에서 문제가 되고 있는 MRSA, VRE, ESBL 생성 균주에도 항균력이 있어 tigecycline은 단일 요법 만으로도 여러 가지 내성 균주들을 치료할 수
있다. 하지만 tigecycline은 녹농균, Proteus균에 항균력이 부족하므로 이들 균주 감염에 대해서 사용해서는 안되고 혈중 농도가 낮기 때문에 균혈증을 동반한 경우에는 주의해서 투여해야 한다. Tigecycline 치료 효과에 대한 최근 meta-analysis 연구에서 다른 비교 항생제에 비해 다소 떨어지는 치료 효과를 보고한 바 있어, 중증 감염에서 tigecycline 단독 요법을 시행할 때 주의를 요한다. 다제내성 Enterobacteriaceae 감염증에 사용 가능한 항생제를 Table 2에 기술하였다.

4) 다제내성 녹농균, 아시네토박터균
녹농균, 아시네토박터균 감염증에서 사용을 고려할 수 있는 항생제는 cephalosporin 계열 항생제 중 ceftazidime, cefoperazone, cefepime이며 penicillin 계열 항생제 중 piperacillin 또는 piperacillin/tazobactam이다. 이들 항생제에 부작용이 있는 경우 aztreonam 사용을 고려할 수 있으며, 다제내성인 경우 imipenem, meropenem, doripenem 등의 사용을 고려한다. 과거에는 항생제 병합요법을 고려하는 경우가 많았으나 초기에 적절한 항생제가 적절한 용량으로 투여된다면 병합요법이 단일요법에 비해 우월한 치료 효과를 보인다는 근거는 부족하다. 하지만 패혈증 발생 초기에 원인균을 알지 못할 때 두 가지 항생제를 병합해서 투여함으로써 항균 범위를 넓힐 수 있으므로 다제내성균 감염의 위험성이 높은 환자에서 초기 경험적 항균제 치료로서 병합요법을 고려할 수 있다.
Carbapenem 내성 녹농균, 아시네토박터균은 다른 계열 항생제에도 내성을 보이는 경우가 흔하여 사용 가능한 항생제에 제한이 있다. 일부 균주들은 cefepime, aztreonam, ciprofloxacin 등에 감수성을 보이는 경우가 있어 감수성인 항생제를 사용할 수 있다. 하지만 대부분의 carbapenem 내성균은 다른 항생제에 모두 내성을 보이는 경우가 흔하므로 이 경우 colistin을 투여해야 한다. Amikacin, tobramycin에 감수성을 보이는 균주라면 다른 항생제와 병합해서 aminoglycoside 투여를 고려할 수 있다. 녹농균과 달리 아시네토박터균은 tigecycline에 감수성이 있다. Tigecycline은 tetracycline 계열 항생제이므로 minocycline의 감수성으로 tigecycline의 감수성을 추정해볼 수 있다. 다제내성 녹농균, 아시네토박터균 감염증에 사용 가능한 항생제를 Table 3에 기술하였다.

5) Clostridium difficile 감염
장염을 유발하는 Clostridium difficile 균은 주로 항생제를 장기간 투여 받은 환자에서 감염을 유발하지만, 복강내 수술을 받은 환자, 항암치료를 받은 환자에서도 장염을 유발할 수 있다. 최근 발생 빈도와 중증도가 증가 추세이며 특히 북미 지역에서는 NAP-1/027 (North America Pulsed Field type 1 and PCR ribotype 027) 이라는 특정 균주가 폭발적으로 증가하고 있다. 이 균주가 quinolone, metronidazole에 내성인 경우가 흔하여 서구에서 시행된 연구에서는 metronidazole이 vancomycin에 비해 치료 효과가 떨어지고 재발률이 높다고 보고된다. 국내에서는 아직까지 NAP-1/027 균주가 흔하게 발견되지는 않지만 최근 보고에 따르면 국내에서도 C. difficile 감염증의 발생 빈도 및 중증도가 증가 추세이다. 경구용 또는 주사용 metronidazole과 경구용 vancomycin이 치료 항생제이다. 최근 fidaxomicin이 개발되
었다. C. difficile 장염의 치료 원칙을 Table 4에 기술하였다.
장내 정상 세균총을 복원해서 중증, 불응성 C. difficile 장염을 치료하려는 시도가 이루어졌는데, 배우자나 가까운 가족의 대변을 튜브를 통해 주입하는 방법을 사용하였다. 최근 vancomycin 치료와 비교하는 임상 연구가 수행되었는데, ‘93.8% vs. 30.8%’라는 뛰어난 치료 효과가 보고된 바 있다. Metronidazole, vancomycin 치료에도 불구하고 치료 불응성이거나 자주 재발하는 경우 대변 주입 치료를 고려해볼 수 있겠다.

결 론
세균의 항생제 내성은 의료현장에서뿐만 아니라 공중보건학적으로도 큰 문제를 야기하고 있으며 장기 이식분야에서도 예외는 아니다. 항생제 사용에 따른 세균의 내성 획득으로 인해 세균성 감염질환의 치료가 점점 더 어려워지고 있으며 항생제를 처방할 때에도 항생제 내성균 감염에 대한 지식이 필수적인 시대가 되었다. 환자를 진료하는 임상의사들은 항생제 내성 문제의 심각성에 대해 잘 인지해야 하며 서구와 다른 국내 현실의 독특한 상황을 잘 파악하고 있는 것이 중요하다.

J Korean Soc Transplant | 2013;27:81-86 | http://dx.doi.org/10.4285/jkstn.2013.27.3.81

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