거부반응 (신장 )
1. 거부반응 이란 무엇인가?
여기에서는 주로 급성 거부반응에 대해서 살펴보겠습니다. 이식 수술 후 면역억제제를 써서 면역 기능을 억제하지 않는다면 여러분의 이식 신은 거부반응에 의하여 기능이 상실될 것입니다. 이것은 여러분의 신체가 방어기능을 하는면역체계를 가지고 있기 때문입니다. 이 면역체계는 세균이나 바이러스등과 같이 여러분의 신체에 침입하여 병을 일으키는 이물질로 된 단백성분을 파괴시키는 작용을 합니다. 불행히도 이 면역체계는 세균이나 바이러스 같은 불청객의 단백질과 이식 신 조직의 단백물질을 구분하지 못합니다. 따라서 면역체계는 여러분의 이식 신을 불청객의 단백물질과 마찬가지로 침입자로서 간주합니다. 그러므로 여러분의 면역체계는 새 신장을 구성하는 단백(조직적합항원)을 공격하여 제거시키려 할 것입니다. 이 면역체계가 이식 신을 제거하려는 공격을 우리는 거부반응이라고 부릅니다. 따라서, 여러분의 진료 팀은 면역체계가 이식 신을 공격하지 못하도록 억제합니다. 설령, 거부반응이 일어났다고 신장을 잃는 것은 절대 아닙니다. 대부분의 경우에 거부 반응은 치료되며 특히 초기에 발견되던 회복가능성은 더욱 높아지는 것입니다.
2. 거부반응을 예방하기 위한 방법들은?
거부반응이 생기지 않도록 하려면 무엇보다도 면역억제제를 정확히 복용하는 것이 제일 중요합니다. 여러분은 정기적으로 외래를 방문하여 혈중 약물농도를 측정하고 이에 따라 약을 복용하게 됩니다. 의료진이 처방해준 약의 용량이나 복용시간을 임의로 변경하는 것은 아주 위험한 일이며, 어떤 이유로든지 약의 복용이 어려울 경우에는 우선 여러분의 의료진과 상의하도록 하십시오. 또한 거부반응은 면역세포가 공격을 하여 염증반응을 일으키는 것이므로 감기와 비슷한 증상들이 나타날 수 있습니다. 발열, 근육통, 오한, 이식신 부위의 동통 및 압통 등이 있을 수 있으며, 부종이나 소변량의 변화 및 색깔의 변화 등도 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 때는 즉시 의료진을 찾도록 하여야 합니다. 이에 대해서는 다시 설명을 하도록 하겠습니다. 여러 종류의 감염은 면역세포를 자극하여 활성화 시키므로 이렇게 활성화된 면역세포가 거부반응을 유도할 수도 있습니다. 따라서 감염은 그 자체가 면역억제제를 사용하는 사람에게 중요한 위험요소일 뿐 아니라, 거부반응을 유도할 수 있다는 면에서 주의를 하여야합니다.
3. 거부반응에는 어떤 종류가 있는가?
거부반응은 그 기전, 조직학적소견, 임상 증세에 따라 초급성 거부반응, 급성 거부반응 및 만성거부반응으로 구분합니다.
급성 거부반응은 기전에 따라 세포성 거부 반응과 혈관성 거부반응으로 구별할 수가 있습니다. 세포성 거부 반응은 주로 세포 면역 기전이 관여하여 신세뇨관염과 신간질에 임파구 침윤이 두드러지며 반명 혈관성 거부반응은 체액면역 기전이 관여하여 혈관의 내피세포에 손상을 주게 됩니다.
그러나 최근 급성 거부반응을 세포성 또는 혈관성으로 나누는 대신 거부반응의 정도에 따라 1기부터 5기까지로 구분하는 견해가 대두되었습니다. 거부반응의 정도가 2~3기는 세포성 거부반응을 나타내며, 4~5기는 혈관성 거부반응을 의미합니다. 따라서 거부반응 정도가 2~3기인 경우에는 보다 쉽게 회복되나 4~5기인 경우에는 회복이 어려울 수가 있고 회복되더라도 장기간의 성공률이 낮습니다.
(1)초급성 거부 반응
초급성 거부반응은 이식수술중 또는 수술 후 수시간 내에 일어나게 됩니다. 이식 신이 갑자기 연해지고 커지며, 색깔이 파래지면서 소변이 안나옵니다. 이것은 이식 전부터 수여자의 혈청에 제공자의 HLA 또는ABO 항원에 대한 세포독성 항체가 있었을 경우 일어납니다.
이와같은 HLA 또는 ABO 항체가 이식 신의 혈관 내피세포를 공격하여 그 결과 보체 또는 혈액응고 기전을 활성화 함으로써 급격한 세포파괴 현상을 일으키기 때문입니다. 조직학적으로 사구체와 모세혈관에 미세혈전, 백혈구침윤, 세뇨관괴사 등을 볼수있습니다.
치료는 항응고제인 헤파린(heparin)투여로 미세혈관의 혈전을 녹여주고, 혈장반출(phasmapheresis)로 혈중의 세포독성 항체들을 제거하는 방법을 쓰기도 하나 그 성공률이 매우 낮아 결국 이식된 신장을 적출하여야 합니다. 따라서 초급성 거부반응을 피하는 것이 최상인데, 이식 전 ABO형 결정과 세포독성 항체의 검사를 철저히 하여 예방하는 것이 바람직합니다. 하지만 아주 드물게는 세포독성 검사에서 음성인 경우에도 초급성거부반응이 발생하는 경우도 보고되고 있습니다.
(2)급성 거부반응
급성 거부반응은 보통 이식 후 5일에서 6개월 사이에 일어나나 10년후에도 일어날 수 있습니다. 거부반응 초기에 발열, 이식 신 압통, 뇨량 감소, 신 기능 저하등의 소견을 보일 수 있으나 최근 산디문 사용 이후는 이러한 여러 증상들이 나타나지 않는 경우가 많습니다.
급성 거부반응은 세포성 면역 기준이 주로 관여하나 체액성 면역 기준도 일부 관여하여 이식 신 세포 손상을 일으킵니다. 조직학적으로는 신세뇨관염과 혈관내피 세포염이 가장 중요한 소견이며, 그 외에 간질의 부종, 단핵구 등의 침윤 세뇨관 괴사 등을 보일 수 있습니다.
최근 면역억제제의 발달로 인하여 급성거부반응의 빈도는 많이 감소하였습니다. 하지만 증상이 나타나지 않는 이른바 잠재성 거부반응(subclinical rejection)에 의해 점차적으로 신기능장애가 유발되는 경우도 있습니다. 이러한 잠재성 거부반응은 만성 거부반응으로 이어질 수 있어 이식신 관리에 각별한 주의가 요구됩니다
(3)만성 거부반응
만성 거부 반응은 대개 이식 후 6개월 이 후에 발생하며 단백뇨 고혈압이 생기며 서서히 신 기능 장애가 나타납니다. 급성 거부 반응과 달리 발열, 이식 신 증대, 압통 등이 없는 경우가 많습니다.
만성 거부반응이생기는 이유는 면역학적 기전과 비 면학적 기전에 의해 생깁니다. 면역반응에 의해서 이식신장내에 혈관염과 간질의 섬유화가 생기면 신 기능이 점차 떨어질 것입니다. 따라서 건강한 사구체 까지도 과부하가 걸려 더욱 많은 일을 하게 됨으로써 건강하던 사구체까지도 차차 손상을 받게 됩니다.
결국 면역학적인 기전과 비 면역학적 기전이 각기 따로 적용하는 것이 아니고 서로 손상된 신장의 기능을 보완하려고 하려고 한 결과에 의해서 신장은 결국 사구체 경화를 초래합니다. 이와 같이 이식신의 일부에 사구체 경화증이 생기면 나머지 정상적인 사구체는 더욱 심한 여과를 하여야 하기에 정상적인 사구체가 기계적 손상을 입게 됩니다. 따라서, 건강한 사구체까지 병들어 가게 되어 결국 신 기능이 감소하게 된 것입니다.
4. 거부반응의 적신호들은 어떤 것들이 있는가?
거부반응이 일어나면 환자 분들은 보통 고열, 이식 신 부위의 동통이나 압통, 소변량 감소, 혈압상승, 체중 증가, 얼굴이나 다리의 부종등을 경험합니다. 그러나 이런 증상 자체가 반드시 거부반응이 생겼다는 것을 의미하지는 않으며, 또한 이런 증상 없이도 거부반응이 일어날 수 있습니다. 거부반응은 어느 때고 일어날 수 있으나 대개 이식초기에 좀더 빈발하며 퇴원 후 신장기능의 상태가 오랫동안 지속적으로 좋은 상태를 유지하게 되면 거부반응의 가능성은 떨어집니다. 그러나 환자 분들은 항상 거부반응의 가능성을 염두에 두고 자기 몸을 스스로 관리하고 살펴야 할 것입니다. 무엇보다 중요한 것은 여러분이 어떤 증상을 느끼거나 기분이 안 좋은 것 같고 이상하다고 느껴지면 즉시 여러분의 담당의사나 간호사에게 연락하는 것입니다. 이것은 특히 여러분이 퇴원 후 의료 팀과 항상 대하지 못하는 상황에서는 더욱 중요합니다. 그래서 여러분은전화 상담이나 직접적인 방문을 통해 의료 팀과 항상 연결될 수 있어야 하며 퇴원 후 정기적인 외래검사와 방문을 반드시 해야 하는 것입니다.
(1) 고열
열은 여러분의 면역체계가 외계 침입자와 싸우고 있다는 신호이며, 이 침입자로 간주되고 있는 것이 바로 여러분의 이식 신 일수도 있는 것입니다. 물론 거부반응이 아닌 다른 감염등에 의해서도 열이 발생할 수 있습니다. 즉, 고열은 거부반응이나 폐렴등과 같은 감염에 의해서 생길 수 있는 공통적인 증후이기에, 고열의 원인을 정확히 알아내지 못하면 안됩니다. 만일, 거부반응에 의해 생긴 고열을 감염에 의한 고열로 잘못 판단했다면, 항생제를 투여한 대신 면역억제제의 양을 줄일 것입니다. 그렇다면, 거부반응은 약화되어 신 이식은 실패로 끝날 것입니다. 반대로 감염에 의한 고열을 거부반응에 의한 고열로 잘못 판단했다면, 면역억제제를 대량 투여한 대신 항생제의 투여는 중지할 것입니다. 이 경우, 환자는 면역억제가 너무 지나쳐 패혈증이나 폐렴등으로 사망할 것입니다. 따라서, 고열이 있는 경우 여러분은 주치의의 진료를 반드시 받는 것이 좋을 것입니다.
(2) 몸살 감기
몸살 감기 증상으로는 열, 오한, 근육통, 관절통 그밖에 찌뿌등한 기분등이 있을 수 있습니다. 대부분 바이러스에 의한 감염으로 일주일 정도 지나면 완쾌되나 그 후유증으로 기관지염, 폐렴, 중이염, 부비동염(축농증)등이 생길 수 있습니다. 그러나 면역 억제제를 상용하고 있는 여러분은 면역기능이 약화되어 있으므로 가벼운 감기에 의해서도 의의 여러 합병증들이 쉽게 병 발할 수 있기에 주의를 요합니다. 따라서 여러분들은 신체에 무리한 일을 하거나, 장거리 여행을 하거나, 해수욕을 하거나 밤샘을 하는 일을 피하는 것이 좋습니다. 만일, 몸살감기 증상이 있는 경우 즉시 주치의의 진료를 받는 것이 좋을 듯 싶습니다. 아울러 일 년에 두 차례(봄, 가을) 정도 감기 예방접종을 맞을 것을 권합니다.
(3) 이식 신의 부위의 동통이나 압통
급성 거부반응시 이식 신 부위가 부종이나 내부출혈에 의해 동통과 압통을 느낄 수 있습니다. 심한 경우,이식 신이 터지거나 부러지는 경우도 있습니다. 이는 수술 상처부위의 동통과는 구별해야 합니다. 이식 신 부위가 동통과 아울러 부은 경우에는 급성 거부반응외에 이식 신 주위에 혈족, 임파종(임파종이 고여있는 것) 및 요정(소변이 모여 있는 것)등을 구별해야 합니다.
(4) 비정상적인 체중증가나 부종
비정상적인 체중 증가란, 보통 하루에 1㎏이 상,혹은 일주일에 2㎏ 이상의 갑작스런 체중 증가를 의미합니다. 손이나 발, 다리, 눈 주위의 부종 등도 신장의 기능이 감소하였을 때 올 수 있는 증상들 입니다. 이런 증상은 너무 짜게 먹거나 몸을 너무 무리했을 경우에도 발생할 수 있습니다.
(5) 소변량의 감소
거부반응이 발생했을 때 생길 수 있는 증상으로 소변량이 감소할 수도 있습니다. 생체 신 이식인 경우 수술직 후에는 1일 소변량이 통상 5~15L정도 나오나 수술경과가 지남에 따라 차츰 소변량이 줄어듭니다. 그러나 사체 신 이식인 경우 약 44% 내지 60% 에서는 신 이식 직후에 급성 신부전이 동반되어 소변량이 급히 소량인 경우가 많습니다. 생체 신 이식이나 사체 신 이식인 경우 다같이 수술 후 1개월 정도에는 통상 1일 뇨량이 1.5~2L 정도이니 여러분의 수분섭취 여하에 따라 다를 수 있습니다. 특히 여러분의 소변은 신 이식 초기 주로 밤에 많이 나오고 낮에는 적에 나오나 차츰 그 양상이 바뀌어 낮에 많이 나오게 됩니다. 그러나 여러분이 물을 적게 섭취하거나, 설사를 하거나 땀을 많이 흘린 경우에는 소변량이 감소 될 수 있기 때문에 상황을 정확히 파악해야 합니다.
(6) 그 밖의 증상이나 증후
이완기 혈압이 100mmHg 이상인 경우 배뇨시 동통이 있거나 소변에 피가 섞이거나 악취가 나는 경우 호흡곤란, 오심, 구토, 두통, 잦은 피로감과 무력감 그리고 이 외에도 비 특이적인 증상들이 있을 수 있습니다.
5. 거부반응의 진단은 어떻게 할 것인가?
(1) 임상증상
거부반응의 진단에서 가장 중요한 소견은 임상증상입니다. 앞에서 기술했던 고열, 이식부위의 통증이나 압통, 체중증가, 소변랑 감소등의 소견들이 그것입니다. 더욱, 확실한 것은 혈액검사에서 신 기능 감소의 소견을 알 수 있는 혈청크레아티닌 수치가 매일 증가하게 됩니다.
(2) 이식 신 조직 검사
위와 같은 임상 증상이나 신 기능 저하의 소견으로 급성 거부반응의 확진이 어려울 경우 진료 팀은 이식 신 조직검사를 고려하게 될 것입니다. 이식 신 조직검사는 거부반응, 산디문에 의한 신 독성 및 급성 세뇨관 괴사에 의한 급성 신부전과의 감별 진단에 결정적인 역할을 할 수 있습니다. 이식 신 조직검사는 신이 식 후기에 대량의 단백뇨를 보일 경우 만성 거부반응과 본래의 신 질환이 재발 하였는지를 구별하는데 이용되기도 합니다. 신생검이란, 신장의 극히 작은 조직을 떼내 병리학적 검사를 하는 것으로 그 결과를 알려면 보통 수일이 걸립니다. 이 검사 후에는 지혈을 하기 위해 하루정도는 모래 주머니를 올려 놓은 상태에서 절대 안정이 필요합니다. 그러나 이식 신 조직검사는 침습성의 진단 방법이기에 가끔 혈뇨, 혈종, 동통, 염증등의 합병증이 생길 수 있으므로 이보다 비침습성인 방법(혈관을 뚫지 않고 진단하는 방법)들이 모색되기도 합니다.
(3) 미세 침 흡인 생금
미세 침 흡인 생금은 이식 신 조직 검사 때 사용한 바늘보다 아주 가는 주사바늘을 사용하여 얻은 신장조직으로 세포학적 검사를 합니다. 이식 신 조직검사와 마찬가지로 거부반응, 산디문 에 의한 신독성 및 급성 세뇨관 괴사를 진단하는 방법입니다.
따라서, 조직 검사 과정에서 생길 수 있는 출혈등의 합병증이 거의 없어 반복 검사를 할 수 있으나, 일반적으로이식 신 조직검사에 비하여 조직 판독에 다소 어려움이 있습니다. 그러나 미세 침 흡인 생금을 전문적으로 하는 센터에서는 90%이상의 정확성을 보인다고 합니다.
(4) 영상 진단
초음파 검사와 핵자기 공명검사(MRI)가 이용되는데, 거부반응, 산디문에 의한 신 독성 및 급성 신 세뇨관 괴사를 구별하는데 이용될 수 있습니다. 신장의 크기, 형태와 주위 구조물과의 관계를 살펴볼 수 있고 혹시 이식 신 주위에 혈액이나 임파액, 기타 체액이나 종양 등이 생성되지 않았는지 알아볼 수 있습니다. 신장 내 혈관의 저항과 혈류량을 측정하여 급성 거부반응을 진단할 수도 있기에 최근 신 이식 후 널리 이용되고 있습니다. 초음파 검사는 쉽게 할 수 있어 신 이식 후 급성 거부반응의 진단을 위해 가장 보편적으로 시행되기도 하나 그 정확도에 있어 한계가 있으며, 핵자기 공명검사는 비용이 비싸 이용하는 경우가 드뭅니다.
(5) 말초 혈액의 면역감시
급성 거부반응 시에는 체액 면역이나 세포 면역계에 변화가 일어납니다. 말초 혈액의 임파구에 대한 면역감시는 말초 혈액 내에서의 이러한 변화를 검사하여 임상적으로 거부반응의 증상이 나타나기 전에 거부반응을 예측하기도 하고 치료의 효과를 판정하는 지표로 삼기도 하는 방법입니다. 수년 전에는 상당히 많이 시행되었으나 최근에는 효용성에 의문이 많이 제기되어 과거에 비해 열기가 식었습니다.
(6) 소변 세포 및 유전자 검사
소변세포검사에서림프구, 미성숙세뇨관세포, 혈소판응집등을검출하거나거부반응과관련된 유전자발현을측정함으로써급성거부반응을진단하려는시도로서아직연구단계입니다
6. 거부반응의 치료는 어떻게 할 것인가?
신이식의 성공은 거부반응의 유무나 정도와 밀접한 상관관계가 있기에 거부반응의 성공적인 치료는 이식신의 장기간 생존에 중요한 역할을 합니다. 초급성 거부반응과 만성 거부반응에 대해서는 아직 적절한 치료방법이 없지만, 만성 거부반응의 진행을 억제하는 시도들은 있습니다. 급성 거부반응은 현재 대부분 치료가 가능합니다. 급성 거부반응은 크게 급성 세포성 거부반응과 급성 체액성 거부반응의 두 종류로 나눌 수 있는데, 종류에 따라 그 치료 방법에 차이가 있습니다. 거부반응의 치료에서 한가지 유의할 점은 급성및 중증 감염(폐렴또는 패혈증 등)이 없어야 한다는 점입니다. 이런 감염이 동반된 경우에는 면역억제 치료를 통해 이식신을 보존하는 것보다 급성 감염질환의 진행에 의해 생명이 위독해지는 위험이 더 크기 때문에 일반적으로 거부반응 치료를 하지 않습니다.
(1) 급성 세포성 거부반응의 치료
다음의 3가지 치료방법이 있을 수 있습니다.
• 스테로이드 충격요법
• 다클론 또는 단클론 항림프구 항체 치료(ALG, ATG, OKT-3)
• 유지 면역억제제 변경
이들 중에 스테로이드 충격요법이 초기 세포성 거부반응의 치료에 가장 널리 이용되고 있습니다. 스테로이드 충격요법은 급성 거부반응에 대한 치료반응률이 80-85% 정도이고 재발률은 33%입니다. 스테로이드 충격요법으로도 회복이 안되는 경우에는 항림프구 항체를 사용합니다. ALG나 ATG 같은 다클론 항림프구 항체는 치료 성공률이 높고(65-100%), 거부반응의 재발률도25%로서 스테로이드 충격요법보다 성적이 우수합니다.
OKT-3는 CD3 표면항원에 대한 단클론 항체로서 치료 성공률이 95%이고 재발률이 15%로서, 스테로이드 충격요법에 반응이 없는 경우 2차적인 구조요법으로 사용할 수 있고, 스테로이드의 부작용이 염려되는 환자들에서 1차적으로 사용되기도 합니다. 그러나, 항림프구 항체 치료는 고열과 혈소판 감소증 등의 사용 초기 부작용 외에, 과도한 면역억제에 따른 기회감염의 증가나 악성종양의 발생 증가 등이 있을 수 있으며 가격이 너무 비싸 사용에 제한이 따르고 있습니다. 항림프구 항체를 사용할 때는 바이러스 감염을 막기 위하여 항바이러스 제제를 추가하여 투여할 수도 있습니다.
그밖에 싸이클로스포린(cyclosporine A)에서 타크로리무스(tacrolimus)로 교체, 또는 마이코페놀레이트 추가 등의 유지 면역억제제 강화를 통해 거부반응을 치료해 볼 수도 있습니다.
※급성 거부반응에는 스테로이드 pulse가 첫 번째로 시도되는 치료이다. 여기에 불응성인 경우 Thymoglobulin 또는 OKT3를 사용한다. DSA(＋), 이식신조직 생검 C4d(＋)인 경우에는 humoral rejection으로 판단하고 혈장교환과 rituximab, IVIG 등을 사용한다.
DSA(donor specific antibody): 특정 공여자의 세포에 대하여 반응을 보이는 항체
(2) 급성 체액성 거부반응의 치료
급성 체액성 거부반응의 치료에는 현재 혈장반출술(plasmapheresis), 면역글로불린주사(IVIG) 및 리툭시맵(rituximab, anti-CD20 항체) 등이 이용되고 있고, 타크로리무스와 마이코페놀레이트 등 유지 면역치료의 강화도 동시에 시도해볼수 있다. 그러나, 아직 치료 성공률이 세포성 거부반응 치료법보다 낮아서 치료성적을 향상시키기 위해 현재 활발히 연구되고 있다.
(3) 만성 거부반응의 관리
만성 거부반응에 대한 효과적인 치료법이 아직 개발되지 못한 실정이다. 그러나 만성 거부반응의 비 면역학적인 기전들인 고혈압, 고지혈증 등을 조절하고 단백뇨를 감소시키는 치료 등이 만성 거부반응의 진행을 억제하는데 도움이 될 수 있다. 한편, 확립되지는 못하였지만, 만성 거부반응의 면역학적인 기전에 대해서도 장기적으로 싸이클로스포린이나 타크로리무스의 용량을 가급적 줄이고 새로운 면역조절제들을 시도해 보는 노력들이 이루어지고 있다.
신장이식과 새로운 삶
▶ 신이식 후 면역반응의 이해 1부 : 이식 거부 반응의 기전
synapse.koreamed.org/.../Data/.../0026JKSPN/jkspn-12-23.pdf
신이식 후 면역반응의 이해 2부 : 이식면역검사와 면역억제제
synapse.koreamed.org/.../Data/.../0026JKSPN/jkspn-12-133.pdf
▶ 혈장분리반출술 (Plasmapheresis)과 정주용 면역글로불린 (IV immunoglobulin)을 이용하여 성공적으로 치료한 신이식후 급성 체액성 거부 반응
http://www.ksn.or.kr/thesis/thesis_detail.php?sid=6521&page=3....
▶ 신이식 후 발생한 난치성 급성 항체 매개 거부반응에서. 보르테조밉의 치료 효과 1예.
[PDF] 신이식 후 발생한 난치성 급성 항체 매개 거부반응에서 보르테 ...
▶ 면역억제제 조절이 경증도 만성거부반응 상태의 이식신 생존율에 미치는 영향
ftp://210.101.116.17/kiss8/17800530.pdf