신장이식환자에서 장기적 예후를 개선하기 위한 면역억제의 접근방법
최근 서울 W호텔에서 한국노바티스 산디문 발매 25주년 기념, "신장이식환자에서 장기적 예후를 개선하기 위한 면역억제의 접근방법" 주제의 심포지엄이 개최되었다. 좌장은 강종명 교수(한양의대), 한덕종 교수(울산의대)가 맡았다. 2개 세션으로 나뉘어 진행된 이날 강연들은 5회에 걸쳐 본지(Medical Observer)에 게재될 예정이다.
1. 이식 후 Calcineurin inhibitor (이하 CNI)의 효능, 안전성 및 장기 결과에 영향을 주는 요인
2. 신장이식 환자에서 Polyomavirus의 감염, 복제, 질병
3. MPA 약물요법의 최신 지견
4. 신장이식 후 주의해야 할 임상증후군인 만성 이식병증에 대한 고찰
5. 장기 이식 생존 향상을 위한 Proliferation Signal Inhibitors (PSI)의 역할
좌장
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강 종 명 한양의대 교수·한양대병원 신장내과<왼쪽> 한 덕 종 울산의대 교수·서울아산병원 일반외과 MedicalObserver 편집자문위원 |
1. 이식 후 Calcineurin inhibitor (이하 CNI)의 효능, 안전성 및 장기 결과에 영향을 주는 요인
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Steve Chadban University of Sydney |
급성 거부반응 감소와 장기생존율에 대한 영향
2002년 발표된 시간에 따른 신장이식 후 이식소실 역학(kinetics of graft loss) 연구에서 1505명의 대상환자는 모두 생검을 통해 확진된 사구체신염(biopsy-proved glomerulonephritis)을 가지고 있었다.
이식 실패의 원인으로는 이식 후 첫 해는 급성 거부반응이 주된 원인이었으나 그 이후에는 급성 거부반응에 의한 이식 실패는 거의 증가하지 않았다. 이와 대조적으로 만성 거부반응이나 이식신사망(death with function)은 이식 후 10년째의 주된 이식 실패의 원인이 되었다(Briganti, Russ, McNeil, Atkins, Chadban. N Engl J Med 2002;347:103-9)<그림 1>.
지금까지 이식과 관련된 대부분의 임상연구들은 급성 거부반응에 집중해 왔으며, 이를 억제하는 것은 상대적으로 성공적이었다. Meier-Kriesche의 문헌에 따르면 미국의 신장이식 후 환자에서 여러 기간에 걸쳐 급성 거부반응 발생 감소가 관찰되었다.
이식 후 0~6개월 사이의 급성 거부반응률은 1995년 33.9%, 1996년 35.7% 1997년 43.7%에서 1999년 15.3%, 2000년 14.6%로 현저히 감소하였으며, 이러한 경향은 그 후로도 지속되었다. 이식 후 6~12개월과 12~24개월의 거부반응률도 유사하게 감소하였고 이는 아주 긍정적인 결과인 것처럼 보였다. 그러나 실제로 이러한 초기 거부반응률 감소는 미국에서 전체 이식생존율 향상으로 연결되지는 못했다<그림 2>.
생체이식(living transplants)과 이식소실의 상대적 위험성에 대한 자료에서 1995년부터 1999년까지 실제 이식소실의 상대적 위험성은 증가하다가 2000년에 감소하였고, 사체이식(decreased donor transplant)에서는 이식소실의 상대적 위험성이 더욱 높았다. 이식소실의 상대적 위험성은 1995년 1.00에서 2000년 1.14로 14% 증가하였다. 즉 급성 거부반응의 현저한 감소가 장기 생존율로 연결되지 못하였음을 보여주었다(American Journal of Transplantation 2004;4:378-383). 호주와 뉴질랜드 자료에서도 미국과 비슷한 경향이 나타났다(Australia McDonald et al, AJT 2007;7:1202-8).
장기적 예후를 개선하지 못한 원인
급성 거부반응 감소에도 불구하고 이식 환자의 장기적 예후를 개선하지 못하였는데, 이러한 경향이 나타나는 요인에 대한 여러 가지 가정이 있다. 대표적인 원인으로는 잠재적 경증 거부반응 예방에만 집중하고 중증 거부반응을 고려하지 않았기 때문이라는 설과 과다한 면역억제제 사용으로 인하여 감염, 만성 이식신병증(Chronic Allograft Nephropathy, CAN), 암, 심혈관계 질환이 발생했기 때문이라는 설이 있다.
이와 관련하여 McDonald가 호주와 뉴질랜드 자료(ANZDATA Registry)의 신장 단일 이식 환자를 대상으로 2007년 발표한 논문을 살펴보면, 이식 후 6개월부터 5년까지의 이식생존율에서 거부반응이 나타나지 않은 군의 이식생존율이 거부반응이 나타난 군보다 약간 높았으나 큰 차이는 없었다. 혈관 거부반응이 나타난 군에서는 앞의 두 군에 비해 이식생존율이 현저히 감소하였다.
이러한 현상은 1차 거부반응 치료 결과에 따른 이식생존율에서도 나타났다. 혈청 크레아틴 수치가 기준선 또는 250 ㎛ol/L 이하로 감소하여 치료에 잘 반응한 군의 이식생존율은 거부반응이 나타나지 않은 군과 유사하였다<그림 3>.
반면 혈청 크레아틴이 250 ㎛ol/L 이상에 머무르거나 이식소실이 일어난 군(거부반응에 대한 치료에 잘 반응하지 않은 군)에서는 이식생존율이 앞의 두 군보다 현저히 낮았다(McDonald S et al. Am J Transplant 2007;7:1201-8).
급성 거부반응 치료의 중요성
거부반응에는 여러 종류가 있으며 각각의 거부반응은 장기 결과에 서로 다른 영향을 주는데, 이들 중 급성 거부반응은 매우 중요하다. 급성 거부반응은 약 4%에 해당하는 이식소실의 주된 원인이며, 이러한 급성 거부반응의 치료는 그 방법에 따라 결과가 오히려 해로울 수 있다.
급성 거부반응을 치료하기 위한 항체 요법은 스테로이드 요법보다 감염 및 암과 관련한 장기 사망률에 더 큰 영향을 주었으며(Jamil et al. Transplantation 1999;68:1597), 스테로이드 요법은 당뇨병, 상처, 골질환, 백내장과 같은 합병증을 가지고 있다.
또한 급성 거부반응은 면역억제요법 유지의 중요성을 강조하는데, 고용량의 면역억제제 유지요법은 CNIs에 의한 신독성, BK 바이러스성 신병증 등의 위험을 증가시킨다. 급성 거부반응의 발생은 매우 많은 비용과 시간을 소비하도록 하므로 매우 중요하게 다루어야 한다.
NODAT와 급성 거부반응의 영향
Edward Cole이 2008년 발표한 연구에서는 USRDS (United States Renal Data System)를 이용하여, 장기 결과에 중요한 영향을 준다고 생각되는 2가지 요인, 즉 급성 거부반응과 이식 후 새로운 당뇨병의 발생(New-Onset Diabetes After Transplantation, NODAT)이 사망을 제외한 이식소실(Death-Censored Graft Loss, DCGL)과 이식신사망(Death With a Function Graft, DWFG)에 주는 영향을 조사하였다<그림 4>.
DCGL에 대한 결과에서 급성 거부반응이 나타나지 않은 환자는 NODAT 동반에 관계없이 DCGL 결과가 비슷하였다. 반면 급성 거부반응이 나타난 경우는 NODAT를 동반하든 동반하지 않든 DCGL은 서로 비슷하였으나 급성 거부반응이 나타나지 않은 경우에 비해 현저히 낮았다. DWFG는 NODAT가 없는 군에서는 급성 거부반응에 관계없이 DWFG의 위험이 비슷하였으나 NODAT가 있는 경우는 급성 거부반응 유무에 상관없이 DWFG의 위험은 비슷하였고 현저히 낮았다. 따라서 급성거부반응은 DCGL에 중요한 영향을 주고 이식 후 새로운 당뇨병의 발병은 DWFG에 중요한 영향을 준다(Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:814-821).
이식 후 심혈관질환 위험인자로서의 당뇨병
Kasiske 등은 그의 환자군을 활용하여 신장이식 후 환자(n=1124)에서 Framingham Heart Study에 의해 계산된 신장이식 1년 후 허혈성 심질환(Ischemic Heart Disease) 발생의 상대위험도를 조사하였다. 콜레스테롤, 혈압, 흡연과 같은 전형적인 심혈관계 위험인자는 신장이식 후의 환자에서도 유사하였다. 그러나 당뇨병의 영향은 신장이식 후 환자에서 현저히 증가되었고 이식 후 주된 심혈관질환 위험인자가 되었다.
노르웨이의 환자를 이식 후 8년간 관찰한 한 연구 따르면 이식 후 당뇨병이 발생하지 않은 환자(n=138)와 이식 후 당뇨병이 발생한 환자(n=35)의 사망률은 각각 20%와 37%였으며, 이식 후 당뇨병이 발생한 경우 사망률은 약 2배 증가하였다(HR 2.11, 95% CI, 1.09-4.09, p=0.026)(Hjelmesaeth J et al. Kid Int 2006;69:588-95).
또 다른 연구에서, 신장이식 후 72개월 동안 경구포도당부하검사(Oral Glucose Tolerance Testing, OGTT)를 통해 환자를 관찰한 결과 정상혈당의 환자(n=356)보다 NODAT (n=63) 또는 공복혈당장애(Impaired Fasting Glucose, IFG)가 있는 환자(n=58)에서 심혈관 사건 발생이 현저히 증가하였다(Cosio FG et al. Kidney Int 2005;67:2415-21)<그림 5>.
CsA vs. Tacrolimus
Kasiske가 2003년 발표한 연구에서, 신장이식 후 환자를 대상으로 tacrolimus 투여군(n=2785)과 tacrolimus 비투여군(n=8874)으로 나누어 36개월 동안 관찰하였다.
Tacrolimus 비투여군은 면역억제제로서 cyclosporine을 주로 투여 받았다. 이식 후 당뇨병이 발생하지 않고 생존한 비율은 tacrolimus 비투여군(cyclosporine군)에서 높게 나타났다(Kasiske BL et al. Am J Transplant 2003;3:178-85).
이식 후 cyclosporine과 tacrolimus 각각에 대한 새로운 당뇨병 발생률을 평가한 메타분석에서는 장기이식 전체에 대한 cyclosporine (n=1407)과 tacrolimus (n=1636) 투여 시의 새로운 당뇨병 발생률이 각각 4.5%와 10.4%였으며, 신장이식의 경우 cyclosporine (n=679)과 tacrolimus (n=885) 투여에 대한 새로운 당뇨병 발생은 각각 2.7%, 9.8%로 나타남으로써 cyclosporine 투여 시의 새로운 당뇨병 발생이 현저히 낮았다(Heisel O et al. Am J Transplant 2004;4:583-95).
DIRECT 연구
DIRECT (Diabetes Incidence after REnal transplantation: Neoral C2 monitoring versus Tacrolimus) trial은 신장이식 후 당뇨병의 발생을 이차 결과로 본 연구(Vincenti F et al. Am J Transplant 2007:7:1506-14)로서 2007년 발표되었다. 이 연구의 이론적 근거는 기존의 연구에서 cyclosporine micro-emulsion (이하 Neoral) 제제가 tacrolimus에 비해 당뇨병 발생률은 낮고 급성 거부반응률은 높으며, 장기간의 결과는 동등하다는 것이었다. 이 연구에서의 가정은 NeoralⓇ이 목표 농도인 C2에 도달하고 tacrolimus와 비교 시 동등한 효과을 보이며 안전성 면에서는 뛰어난 결과를 보일 것으로 정하였다.
■ 연구방법: 이 연구는 6개월 동안 다국가, 다기관에서 시행된 공개, 무작위 대조연구로서, 682명의 신장이식 환자를 대상으로 Neoral?군과 tacrolimus군으로 나누어 진행하였다. 모든 환자들은 mycophenolic acid, 표준 스테로이드, basiliximab 유도(induction)를 받았다. 일차종말점은 안전성과 효능으로 하였는데, 안전성은 3개월 후와 6개월 후 OGTT에 의해 평가된 이식 후 새로운 당뇨병의 발생(New Onset of Diabetes Melitus, NODM) 또는 IFG 발생으로 평가하였고, 효능은 생검을 통해 확진된 급성 거부반응(Biopsy-Proven Acute Rejection, BPAR), 사망, 이식소실로 평가하였다.
■ 연구결과: Primary endpoint인 6개월까지의 생검을 통해 확진된 급성 거부반응, 이식소실, 사망은 NeoralⓇ군에서 12.8%(43건), tacrolimus군에서 9.8%(34건)로 두 군에서 큰 차이가 없었다(p=0.211). 각각에 대해 살펴보면, 생검을 통해 확진된 급성 거부반응은 Neoral군에서 10.1%(34명), tacrolimus군에서 6.9%(24명)으로 두 군에 큰 차이는 없었으나(p=0.132), NeoralⓇ군의 급성 거부반응은 대부분 Banff classification의 Grade IA 또는 Grade IB에 속하는 경증이었다는 사실이 주목할 만하다.
Grade IIB이상에 속하는 중증의 급성 거부반응은 Neoral?군에서는 1건만 발견되었고 tacrolimus군에서는 훨씬 많은 6건이 발견되었다. 이식소실은 Neoral?군과 tacrolimus군에서 각각 2.4%(8건), 2.9%(10건) 발생하였고(p=0.693), 사망은 0.3%(1건), 0.9%(3건)으로 비슷한 결과를 보여 주었다.
1차 안전성 종말점인 6개월 후 새로운 당뇨병 발생과 IFG의 발생은 Neoral?군에서 26%, tacrolimus군에서 33.6%로 두 군에서 뚜렷한 차이가 있었으며(p=0.046), 치료가 필요한 정도의 당뇨병 발생이 NeoralⓇ군보다 tacrolimus군에서 2배 더 많이 발생되었다는 점은 임상의사에게 매우 중요한 사실이다<그림 6>.
NeoralⓇ군과 tacrolimus군에서 당뇨병이 발생하였으나 치료 받지 않은 환자와 정상혈당 환자의 인슐린 분비, 인슐린 감수성, 인슐린생산기능지수(disposition index)를 비교하였다. 정상혈당 환자의 인슐린 분비는 phase 1에서 1146 pmol/L, phase 2에서 304 pmol/L였고, NeoralⓇ군(n=29)에서는 phase 1에서 625 pmol/L, phase 2에서 187 pmol/L로 인슐린 분비가 정상혈당 환자의 절반 정도였으며, tacrolimus군(n=14)에서 인슐린 분비는 각각 314 pmol/L, 116 pmol/L로 정상혈당 환자 및 Neoral?군보다 더욱 낮았다. 인슐린 감수성은 정상혈당 환자와 비교 시 Neoral군과 tacrolimus군 모두에서 감소되었다.
이식 후 당뇨병 발생의 기전
이식 후 당뇨병 발생의 기전은 크게 인슐린 저항성과 인슐린 부족으로 추정되는데, 인슐린 저항성은 스테로이드, CNIs, C형 간염 등과 관련된 염증, 비만, 무활동에 의해 유발된다. 인슐린 부족은 앞의 연구에서 본 것과 같이 cyclosporine보다는 tacrolimus에 의해 더욱 심화되고 mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), 나이, 이식 후 인슐린 청소율에 의해 영향을 받는다.
신장 기능과 심혈관질환 위험요인
이식 6개월 후 신장 기능과 심혈관질환 위험요인에 대해 조사한 한 연구에 따르면 평균 혈청 크레아티닌 수치는 NeoralⓇ군(n=336)에서 139±58 ㎛ol/L로 tacrolimus군(n=346) 133±57 ㎛ol/L보다 높았고 그 차이는 약 6 ㎛ol/L이었다(p=0.005). 이것을 사구체여과율(Glomerular Filtration Rate, GFR)로 변환할 경우 그 수치가 각각 63.6±20.7, 65.9±23.1 mL/min/1.73㎡로 큰 차이가 없었다(p=0.285). 즉 두 군의 신장 기능은 비슷하였다.
평균 혈압 또한 유사하였다. 총 콜레스테롤과 중성지방은 NeoralⓇ군에서 tacrolimus군보다 높았으나, NeoralⓇ군에서는 HDL도 높게 나타났으므로 총 콜레스테롤과 HDL의 비는 각각 3.9와 3.7로 두 군에서 큰 차이가 없었다(Vincenti F et al. Am J Transplant 2007: 7: 1506-14).
이상반응
자주 보고되는 이상반응(10% 이상의 환자에서 발생)의 발생빈도는 대부분 NeoralⓇ군과 tacrolimus군에서 유사한 수준이었으며, 발생 빈도에 뚜렷한 차이가 있었던 부작용은 설사와 cytomegalovirus (CMV) 감염인데, 설사는 NeoralⓇ에서 16%, tacrolimus에서 28% 나타났고(p＜0.001), CMV 감염은 Neoral?에서 12%, tacrolimus에서 6% 나타났다(p=0.003).
결 론
급성 거부반응에서의 현저한 감소는 신장 이식생존율 향상으로 연결되지 못했다. 이식생존율은 거부반응이 나타나지 않은 환자, 거부반응이 나타났지만 치료에 좋은 반응을 보인 환자에서 동등하였다. 반면 거부반응에 대한 치료에 잘 반응하지 않은 환자와 혈관 거부반응이 발생한 환자에서는 이식생존율이 현저히 나빴다. 장기 결과가 향상되지 못한 원인은 이식신사망 또는 만성 거부반응에 의한 이식손상 증가 때문일 수 있다.
DIRECT 연구에서 NeoralⓇ과 tacrolimus는 급성 거부반응, 이식소실, 사망의 예방에 대해 비슷한 효능을 나타내었으며, NeoralⓇ군에서는 경증의 급성 거부반응은 증가된 경향을 보였으나 더 중요한 것으로 여겨지는 중증의 급성 거부반응은 뚜렷하게 감소시켰다. 두 군은 모두 좋은 신장 기능을 유지하였다. 6개월 후 NODM 또는 IFG의 발생은 NeoralⓇ군보다 tacrolimus군에서 더욱 빈번하였으며(p=0.046), 치료를 요하는 NODM은 tacrolimus군에서 2배 많았다. 두 군에서 지질을 제외한 심혈관계 위험 요인은 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
장기적 예후를 향상시키는데 NODM과 같은 심혈관계 위험 요인은 급성 거부반응만큼 중요할 수 있다. 앞으로의 면역억제제 임상연구에서는 이러한 심혈관계 위험요인에 더욱 관심을 기울여야 할 것이다.
2. 신장이식 환자에서 Polyomavirus의 감염, 복제, 질병
Hans H. Hirsch
University of Basel
Polyomavirus
Polyomavirus는 보통 특정한 숙주와 좋은 관계를 유지하는 바이러스이다. 숙주에 잘 적응하고 공진화적(co-evolutionary)이며, 인간의 polyomavirus인 BK virus (이하 BKV)의 경우 이식 환자에서 신기능장애 및 이식소실과 관련이 있다.
-정상인에서 Polyomavirus 감염
바젤 대학에서 헌혈을 통해 혈액을 제공한 400명의 건강한 환자를 대상으로 BKV와 JCV 감염을 조사하였다. 이들의 평균 나이는 40세(범위: 20~50세)였으며, IgG 혈청검사에서 전체 환자의 82%가 BKV 양성, 58%가 John Cunningham virus (이하 JCV)에 양성 반응을 보였다.
이 바이러스들는 감염을 일으킨 후 숙주에 머무르며 잠복기를 가지고 재활성화되는데, 전체 환자의 뇨검사 결과 7%는 BKV, 19%는 JCV에 의한 바이러스뇨증(viruria)이 관찰되었으며, 뇨 중 BKV의 농도는 3.5 geq/mL(log), JCV의 농도는 4.5 geq/mL(log)였다. 즉 건강한 환자들의 경우 BKV나 JCV를 가지고 있더라도 상당히 낮은 바이러스 농도를 나타내었으며, 신장이식 환자에서 중요한 지표인 바이러스혈증(viremia)은 관찰되지 않았다(Egli et al. J Inf Dis 2009;199:837-46).
-고위복제(High Level Replication)
신장이식 후 polyomavirus 감염 여부를 알기 위해 decoy 세포와 핵내봉입으로 인해 세포학적으로 변화된 세포를 전자현미경으로 관찰 시 세포 안에 크리스탈처럼 배열된 바이러스 입자가 보이는 경우 이러한 decoy 세포는 고위복제의 징후이다.
Decoy 세포의 근원은 두가지가 있는데, 하나는 요로상피세포(urothelial cell)로 세포변성 징후(cytopathic sign)가 나타나면 특정한 패턴을 관찰 할 수 있으며 핵내봉입체(intranuclear inclusion body)가 염색되고, early T antigen과 large T antigen이 갈색으로 염색되는 것을 볼 수 있다. 이러한 변성 징후를 보이는 세포는 감염된 세포이다<그림 1>.
Decoy 세포의 또 다른 근원은 관모양상피세포(tubular epithelial cell)로 이것은 신장이식을 받은 환자에서 특히 문제가 될 수 있다. 뇨에서 고위복제는 107 GEq/mL 이상의 뇨 중 바이러스량(urine viral loads)을 나타내는데, 이는 건강한 사람에서 관찰 되는 것보다 훨씬 높은 수치이다. 그러나 고위복제가 위험도의 지표이기는 하나, 반드시 질병의 존재를 의미하지는 않으며 질병 고유의 증상(pathognomonic symptom)인 것은 아니다(Nickeleit, Hirsch, Binet. J Am Soc Nephrol. 1999).
-Polyomavirus 관련 질환
BKV는 줄기세포 이식 등 동종이식 환자에서 polyomavirus 관련 신병증(PolyomaVirus-Associated Nephropathy, PVAN)과 출혈성 방광염(Hemorrhagic Cystitis, PVHC)을 야기하는 것으로 알려 졌다. 이 두 질병은 면역기능이 재구성된 후 방광에서 발현된다. JCV는 다발성 백질뇌병증(Multifocal leukoencephalopathy, PVML), MC virus는 메르켈세포암(Merkel cell carcinoma)을 야기할 수 있다. 최근 KI virus와 WU virus가 어린이의 호흡기계에서 주로 발견되었는데 이들 바이러스가 폐렴 등을 유발하는 강한 병원성을 갖는지의 여부는 아직 명확히 규명되지 않았다.
Polyomavirus 관련 신병증, PVAN
PVAN (PolyomaVirus-Associated Nephropathy)은 신장이식 후 환자에서 평균 5%의 발병률을 보이고 있고 면역억제제의 부위별 선호도가 다르기 때문에 발병률의 범위가 1~10%로 다양하다. 이식소실은 약 50%정도로 추정되는데, 진단된 환자, 바이러스뇨증 및 바이러스혈증을 모니터링하여 위험성이 있는 환자를 조기에 치료함으로써 꾸준히 향상되어 왔다.
Polyomavirus 발병률은 더 강력한 면역억제제의 사용과 더불어 일치해 왔으나, 아직까지 질병의 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지 않다. 또한 PVAN에 대해 효과적인 항바이러스제가 아직 없기 때문에 현재로서는 면역억제를 최소화하는 치료방법이 추천되고 있다.
만약 PVAN을 치료하지 않으면 질병의 진행과 함께 염증이 증가하고 특징적인 관위축(tubular atrophy)과 섬유화가 진행된다.
이식생존과 PVAN 진행의 관계를 보여 주는 자료에 따르면<그림 2>, PVAN B에 속한다고 확진된 환자에서 이식소실 위험은 50%였고 말기에 가까운 PVAN C에서는 이식소실 위험이 90%에 달했다.
조기에 속하는 PVAN A에서는 이식 손실 위험이 10%였다. 따라서 이식소실을 최소화 하기 위해서는 이러한 합병증을 가능한 빨리 찾아내고 면역억제의 정도를 조절해야 한다(Drachenberg et al. Am J Transplant 2004;4:2082-92).
PVAN 진단, 바이러스뇨증과 바이러스혈증
PVAN의 위험성을 평가함에 있어 바이러스뇨증과 바이러스혈증을 지표로 활용하는 계획을 세우고 이를 뒷받침하는 연구를 진행하였다. 23명의 환자에서 이식 후 16주째에(중앙값 16주, 범위 2-69) decoy 세포 박리(shedding)가 관찰되었고, 10명의 환자에서 23주째에(중앙값 23주, 범위 4-73)에 BK 바이러스혈증, 5명의 환자에서 28주째(중앙값 28주, 범위 8-86)에 BKV 신병증이 관찰되었다. 이 연구 결과에 따르면 BKV 복제를 스크리닝하는 것은 PVAN의 위험을 감별하는데 중요한 지표가 될 수 있다(Hirsch HH et al. N Engl J Medicine 2002;347:488). 고 바이러스뇨증과 고 바이러스혈증의 상관관계를 규명하기 위하여 두 개의 다른 환자 모집 장소로부터 바이러스혈증과 바이러스뇨증이 있는 335명의 환자를 대상으로 분석하였다. 그 결과 바이러스 농도는 혈장 4.6 log/mL, 뇨 8.1 log/mL 중심으로 분포되었으나, 바이러스혈증과 바이러스뇨증이 반드시 함께 증가하지는 않았기 때문에 두 지표는 동등하다고 볼 수 없었다.
관모양상피세포에서 바이러스의 유전체가 잠복하고 있다가 재활성화되면 바이러스 입자가 배출되는데, 이 때 polyomavirus 복제가 요로상피세포에서 증폭되고 환자의 뇨에서 이를 측정할 수 있으며, 이것은 PVAN의 위험을 평가하는 지표로 사용할 수 있다. 관모양상피세포는 단층의 배열이기 때문에 빠르게 증폭하는 것이 어렵고 박리(denudation)는 염증, 바이러스혈증과 관련이 있으므로, 수학적 모델을 이용하면 이식체의 복제가 어느 정도의 혈장내 바이러스량을 대표하는 것인지 평가할 수 있다(Funk et al. Am J Transplant 2008;8:2368).
BK 바이러스와 PVAN의 관리
최근의 중재법은 조기 진단과 이식손상 최소화에 초점을 맞추고 있다. PVAN의 단계는 크게 4 단계로 나뉜다.
첫 번째 "가능(possible)" 단계에서 PVAN을 스크리닝하고 이를 위해 뇨나 혈장의 decoy 세포, BKV DNA, BKV RNA 등을 사용할 수 있다. 혈장의 BKV DNA량이 4 log/mL 이상, 뇨 중 BKV VP1 mRNA량이 6 log/mL 이상일 때를 2단계 "추정(presumptive)"이라 하며 이 경우 면역억제제 감량을 고려해야 한다. 생검을 통해 PVAN 양성을 확인하면 3단계인 "확정(definitive)"이라고 한다.
이 단계는 가능한 이식소실과 함께 A, B, C로 나눌 수 있다. 중재 후 모니터링에서 혈장의 BKV DNA량이 음성으로 판단되면 4단계 "해결(resolved)"이라고 한다.
Mayo 클리닉에서는 위에서 설명한 방법과 감시(surveillance) 생검을 통한 PVAN 진단법을 1,027명의 신장이식 환자를 대상으로 비교하였다. 감시 생검을 통한 진단은 바이러스혈증이나 바이러스뇨증을 지표로 사용하지 않아 PVAN이 진단되지 않은 경우가 상당수 있었고 PVAN으로 진단되었으나 혈중 크레아티닌 농도가 정상인 경우도 있었다. 또한 감시 생검으로 PVAN이 진단되지 않은 환자 중 36-48개월의 추적조사 기간 동안 상태가 악화되는 환자도 있었다(Khamash et al. Kidney Int 2007;71:1302). 이 연구는 다양한 진단법의 필요성을 환기시켰다.
NCCR의 재배열
혈중에서 고위복제가 계속되면 NCCR의 재배열이 일어나는데, 이러한 재배열은 NCCR의 삭제(deletion), 삽입(insertion), 중복(duplication)으로 인해 일어난다. 예를 들어 스테로이드로 치료하였을 때 여러 거부반응이 있어 림프구 항글로불린을 투여하였던 환자를 조사하였다.
이 환자는 BKV 4 log/mL로 BKV 양성이었고 특별한 증상이 없다가 바이러스량이 6 log/mL로 증가하였다. 이러한 증가가 나타나기 이전에는 wild type NCCR이 관찰되다가 바이러스량이 증가함에 따라 wild/deletion type NCCR이 함께 관찰되었고 바이러스량이 최고점에 이르렀을 때는 deletion NCCR이 우월하게 관찰되었다. 이후 면역체계가 다시 활성화 되면 wild type이 주로 관찰되면서 BKV량은 감소하였다.
따라서 지속적인 바이러스 복제와 약한 면역체계는 BKV의 유전적 변화와 관련이 있다는 결론이 도출될 수 있다. 또 다른 예로 34주까지 wild type NCCR 배열을 보여 주었던 환자군에서 41주째에 NCCR deletion이 일어났는데, 이 때 최고점에서의 바이러스량은 deletion 후 NCCR 재배열을 결정하는 인자였다. 이러한 재배열 NCCR을 통해 개인에서 고위세포 변성의 효과를 평가할 수 있다(Gosert et al. J Exp Med 205: 841).
유전자 발현에서의 NCCR의 역할을 알아보기 위해 붉은색 형광단백을 조기유전자(early gene)에, 녹색 형광단백을 후기유전자(late gene)에 넣은 후 이것으로 관모양상피세포를 감염시켰다. 정상 wild type 유전자에서는 조기 유전자 발현이 매우 적었으나 deletion 또는 insertion이 일어난 경우는 유전자 발현이 현저히 증가하였으며, 이는 바이러스가 매우 빠르게 복제 모드를 인지함을 의미한다. 즉 NCCR 재배열이 일어난 BKV는 높은 바이러스량을 가지고 훨씬 빠르게 복제되며 더욱 현저한 세포변성효과를 초래하여 이식체의 기능을 감소시킨다.
PVAN의 위험요인
PVAN을 발생시킬 수 있는 가장 중요한 요인은 신장이식이다. 신장이식 시의 손상, 감염된 세포, 면역세포의 동종배열(allo constellation)이 주요 위험인자로 생각되며(Razonable et al. J Inf Dis 2005. Randhawa et al. J Clin Microbiol. 2005), 두 번째 위험인자는 Tacrolimus (이하 Tac), Mycophenolate Mofetil (이하 MMF), prednisolone 삼중요법을 통한 강한 면역억제이다. 그 외의 위험인자로는 낮은 BKV-specific IFN- producing T-cells 수, 이식 수여자의 BKV 혈청반응 음성, 공여자의 BKV 혈청반응 양성, HLA-불일치 등이 있다.
PVAN의 유병률과 주된 면역억제제의 변화
Polyomavirus의 발현 수는 계속 증가하고 있다.
Maryland University 이식센터 자료에 의하면 1995년 약 1%에서 2000년 약 6%로 이식환자의 PVAN 유병률은 지속적으로 증가하였다(Ramos et al. Clin Transplants 2002)<그림 3>.
이것은 주된 면역억제요법의 변화와 일치하는데, 주된 면역억제제인 cyclosporine (이하 CsA)의 사용은 1996년부터 2005년까지 계속적으로 감소한 반면 Tac의 사용은 지속적으로 증가하여 현재는 CsA보다 더욱 빈번히 사용되고 있다. MMF의 사용은 Tac보다 일찍 증가하였다. 이렇게 주로 사용하는 면역억제제 처방이 변경되었고 아마 더 강력한 효과를 보이는 것으로 생각된다.
DIRECT Study
DIRECT 연구는 CsA과 Tac를 직접 비교하기 위하여 진행되었다. 신장이식 환자를 스크리닝하여 당뇨병군, 비당뇨병 백인군, 비당뇨병 비백인군으로 무작위로 나누었고 CsA (n=336) 또는 Tac (n=346)를 투여하였다. 환자들은 공통적으로 MMF, prednisolone, Basiliximab 치료를 받았다.
12개월 동안 이들 전체 환자에서 BK 바이러스혈증, BK 바이러스뇨증은 점차적으로 증가하였다. BK 바이러스혈증은 CsA군에서 Tac군보다 낮은 빈도로 나타났는데, 처음 3개월까지는 두 군간에 큰 차이가 없었으나 3개월 이후 CsA군에서는 BK 바이러스혈증이 감소한 반면 Tac군에서는 6개월 후 BK 바이러스혈증 발현이 가장 높았고 그 후 감소하였다. 또한 12개월 후 BK 바이러스량을 비교하였을 때 Tac군은 5 log/mL에 가까웠으나 CsA군은 5 log/mL보다 낮았다<그림 4>.
즉 바이러스혈증의 빈도와 바이러스량 모두 Tac군에서 더 높게 나타났다(Hirsch HH et al. Am J Transpl 2007;7:150).
바이러스뇨증 발생 빈도는 6개월 후 CsA군과 Tac군에서 각각 24%, 27%(p=0.048), 12개월 후 17%, 23%(p=0.989)로 Tac군에서 발현빈도가 더 높았다. 바이러스량 7 log/mL 이상인 바이러스뇨증의 빈도 또한 CsA군과 Tac군에서 6개월 후 8%, 13%(p=0.0010), 12개월 후 2%, 10%(p=0.003)로 Tac군에서 유의하게 더 높았다.
이러한 결과를 바탕으로 볼 때 Tac가 BKV 복제와 더욱 관련이 있는 것으로 생각된다(Hirsch HH et al. unpublished data).
PVAN에 대한 그 외 연구
영국에서 2002년과 2005년 신장이식을 받은 791명의 환자를 대상으로 BKV 신병증의 발현 빈도를 후향적으로 분석한 연구에서는 CsA군(n=247)의 BKV 신병증 발현율은 0.4%, Tac군(n=542)에서는 3.0%였다(White LH et al. Transplantation 2008;85:1008)<그림 5>.
United Network for Organ Sharing (UNOS)의 자료를 이용한 후향적 연구에서는 48,178명의 환자를 대상으로 CNI에 따른 BKV 신병증의 위험을 비교한 결과 Tac-MMF군에 대한 CsA-MMF군의 BKV 신병증에 대한 보정위험도(adjusted hazard ratio)는 0.52(95% CI 0.43~0.63, p＜0.0001)로 CsA에서 위험도가 더 낮았다(Retrospective analysis of UNOS data from 48,178 primary kidney transplant recipients 2003-2006, Dharnidharka V et al. AJT 2008).
PVAN 예방 치료
-선행적 면역억제 조절
Brennan은 BK 바이러스혈증이 지속되는 환자에서 먼저 azathioprine나 MMF를 중단해 본 후 그 후에도 3주 이상 바이러스혈증이 지속되면 CsA의 농도를 150 ng/mL 이하로 낮추거나 Tac의 농도를 3~5 ng/mL로 조절할 것을 제안하였다(Brennan et al. AJT 2005;5:582).
Ginevri는 먼저 표준 프로토콜에 따라 목표 농도에 맞게 약물을 투여할 것과 그 후 4주 이상 바이러스혈증이 지속되면 CNI를 15~20% 감량한 후 특별한 반응이 없다면 MMF를 50% 감량하거나 중단할 것을 제안하였다(Ginevri et al. AJT 2007;7:2727).
-BKV-specific T-cell Immunity
바이러스혈증이 있는 환자의 펩타이드 혼합물을 이용하여 PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells) 테스트를 하였고 EliSpot을 통해 BKV-specific interferon- 분비를 관찰하였다. 그 결과 BK 바이러스혈증이 제거되는 것을 볼 수 있었는데 바이러스량이 2 log/mL 이상 감소되는 경우 BKV-specific T-cell의 농도가 높게 나타남으로써 바이러스혈증 제거는 BKV-specific T-cell의 발현과 관련이 있음을 알 수 있었다(Binggeli S et al. AJT 2007;7:1131, Ginevri et al. AJT 2007;7:2727).
결 론
BKV 복제는 BKV 신병증의 주된 병원성 인자이며, 불충분한 면역 조절은 BKV 신병증의 주요 위험인자이다. 연구에 따르면 Tac/MMF 병용 시 바이러스혈증이 더욱 빈번할 뿐만 아니라 바이러스량(중앙값 100,000 copies/mL)도 높게 나타나 cyclosporine보다 더 많은 위험 지니고 있었으며, BKV 신병증 또한 더욱 빈번하였다. 연장된 복제(prolonged replication) 역시 BKV 변성 위험을 증가시킨다. 이식된 조직을 보호하기 위해서는 우선 이식손상을 조기에 진단해야 하고 면역억제 정도를 조절해야 하나, 지금까지의 데이터로 만으로는 어느 정도로 면역을 억제해야 할지 아직 제시하기 어렵다. BKV specific T-cells의 발현은 앞으로 면역억제와 관련하여 어느 정도로 면역을 억제해야 하는지 가늠하는데 응용할 수 있을 것으로 보인다.
3. MPA 약물요법의 최신 지견
김 명 수
연세의대 교수
세브란스병원 이식외과
개 요
1970년대 cyclosporine (Sandimmune?)의 개발 및 출시와 함께 엄밀한 의미에서의 본격적인 면역억제요법 시대가 시작되었다. 이후 1990년대 말 mycophenolate (MPA)이 새로운 면역억제제로 등장하면서 cyclosporine 약제 출시 이후 거의 25년 만에 면역억제제 시장에 큰 변동을 초래하며, 이후 면역억제요법은 새로운 전기를 맞이하였다.
또한 2000년대로 들어서면서 분자생물학적 표적을 목표로 하는 mTOR 억제제(mammalian target of rapamycin inhibitor, mTOR-I)가 새로 도입되어 보다 다양한 면역억제제 선택이 가능하게 되었다. Mycophenolate (MyforticⓇ)의 경우 2004년부터 국내에 도입되어 유용하게 사용되고 있다.
초기 면역억제요법의 발전사
1979년 최초의 이식이 시행된 이후 1984년까지 5~6년의 기간 동안 거의 모든 환자는 면역억제 약제로 azathioprine (ImuranⓇ)을 투여하는 초기 면역억제요법만이 적용 가능하였다. 이후 1984년에 cyclosporine이 최초 도입되면서 calcineurin 저해제(calcineurin inhibitor, CNI)를 기본으로 하여 steroid를 병용 투여하는 CNI based double regimen이 기본적인 면역억제요법으로 자리 잡게 되었다. 이는 이후 1990년대 초반까지 신장 이식 건수가 괄목할 만하게 증가하는 추세를 선도하였는데 1990년대 초반에는 년간 200건 이상의 신장 이식이 이루어지기도 하였다.
이후 1997년에 여러 국외 연구들을 통해 그 효과가 잘 입증된 MPA가 국내에 처음 보급되면서 면역억제요법에서 또 한번의 큰 전기가 마련되었다. 이에 1997년부터 오늘날까지 calcineurin 저해제와 steroid, MPA를 병용 투여하는 CNI based triple regimen이 초기 면역억제제요법의 주 치료로 자리매김하고 있다. 2007년부터는 mTOR 억제제도 새로운 면역억제요법으로 임상 적용이 가능해졌으며 이로써 면역억제요법 시장은 좀 더 다양해지게 되었다<그림 1>.
즉 면역억제요법은 시대의 변화에 따라 초기 azathioprine에 의한 치료, CNI based double regimen, CNI based triple regimen의 3가지 단계로 크게 변화되어 왔다.
MPA의 효과에 관한 연구
연세대학교의료원(YUHS)에서 1979년부터 현재까지 신장 이식을 시행한 2,839명의 환자를 대상으로 1년, 3년, 5년, 10년, 15년, 20년 이식신생존율(graft survival rate)이 매년 어떻게 변해왔는지에 대해 조사하였다. 이 연구에서 단기 생존율에 대한 효과를 알아보기 위해 1년 이식신생존율(graft survival rate, %)의 변화를 살펴보았다. 연구 결과 1979년에는 1년 이식신생존율이 약 80%였는데 1984년부터는 90% 이상 수준으로 향상되었다. 이는 1984년 cyclosporine 최초 도입 후 나타난 효과로 해석된다. 이후 1997년부터 이식신생존율이 다시 한 단계 크게 증가되어 1년 이식신생존율이 거의 100%에 근접하게 되었는데, 이는 1997년에 MPA가 새롭게 도입되면서 단기 생존율이 상당히 증가되었음을 반영한다.
또한 장기 이식신생존율을 알아보기 위해 10년 이식신생존율의 변화를 살펴본 결과, 1984년경에는 큰 변화 없이 10년 이식신생존율이 50~70% 수준이었지만 1997년 이후에 매우 뚜렷한 개선 결과가 보고되어 1997년 및 1998년 이후에는 80%를 넘어섰다. 이는 MPA 도입이 장기 이식신생존율 증가에 충분한 효과를 나타낸 것으로 해석된다.
또한 MPA가 단기 및 장기 이식신생존율을 높이는 1997년을 기준으로 이전에 이식을 시행한 군(before 1997, n=1,415)과 1997년 이후 이식을 시행한 군(after 1997, n=1,305)에서의 매년 이식신생존율을 비교한 도식에서 시간의 경과에 따라 1997년 이후 이식 시행군에서의 이식신생존율이 더욱 큰 차이를 나타내면서 우수한 장기 생존율 개선 결과가 관찰되었다<그림 2>.
또한 6개월, 1년, 1년 이상의 기간에서 발생한 급성 거부반응률(acute rejection rate)이 1997년 이전 이식 시행군에서 각각 36%, 38.4%, 9.3%였음에 비해 1997년 이후 이식 시행군에서는 각각 21.9%, 22.2%, 2.4%로 보고되어 현저히 감소했음을 알 수 있다.
한국인의 MPA 최적 용량 및 용량 결정 인자
2007-2008년의 기간 동안 강남성모병원을 비롯한 전국 14개 이식센터에서 신장이식 후 MPA (MyforicⓇ) 투여량을 결정하는 인자들에 관한 연구가 진행되었다.
이 연구에 참여한 전체 650명 중 MPA 표준 최대 용량인 1,440 mg/day를 유지한 경우는 118명(18.2%)에 불과하였으며 MPA 용량이 1,260 mg/day으로 조절된 경우 10명(1.5%), 1,080 mg/day으로 조절된 경우 152명(23.4%), 900 mg/day으로 조절된 경우 25명(3.8%) 등으로 보고되면서 거의 80%에 해당하는 환자가 표준 최대 용량보다 저용량으로 용량이 조절되었다.
즉, 한국인의 경우 외국인을 대상으로 한 연구 결과에 비해 다소 저용량으로 용량이 조절되는 임상 특성이 관찰된다. 그런데 이러한 면역억제제 저용량 투여는 이후 이식신생존율에 악영향을 미치게 되므로 이를 해결하는 것은 면역억제요법에서 매우 중요한 과제라 할 수 있다.
이 연구의 다변량분석 결과 MPA 용량 결정에 미치는 요소로 병용 투여한 면역억제제 종류(CNI type), 이식 환자의 연령(age), 이식 시기(post-transplant period)와 같은 3가지 인자가 고려되었다. 먼저 병용 투여한 면역억제제 종류에 따라 MPA 평균 투여량은 MPA 단독요법의 경우 936 mg/day, cyclosporine과 병용 시 959 mg/day, tacrolimus 병용 시에는 771 mg으로 보고되었다.
즉 cyclosporine과 병용 시에 보다 많은 량의 MPA가 투여되는 경향이 있었는데, 그 이유는 cyclosporine을 MPA와 병용 투여하는 경우 cyclosporine이 MPA의 대사체인 mycophenolic acid glucuronide (MPAG)의 담즙 분비를 저해하는 기전에 관여하여 결국 혈장 MPA 농도를 감소시키기 때문이다.
따라서 cyclosporine을 병용할 때 cyclosporine 투여량과 함께 MPA의 용량도 증가되어야 한다.
그러나 tacrolimus의 경우 MPA와 대사과정에서의 상호작용이 없으므로 tacrolimus 용량에 상관없이 일정한 MPA 용량이 투여되는 반면에, MPA의 대표적인 독성인 골수 억제와 과도한 면역 억제로 인한 감염 위험으로 인해 MPA 용량 감소가 자주 요구된다.
실제 대상 환자의 연령에 따라 MPA 용량의 차이가 관찰되었는데, 18~34세군, 35~49세군, 50-64세군, 65 이상군에서 1일 MPA 용량이 각각 954 mg, 944 mg, 844 mg, 819 mg으로 보고되어 50~64세군 및 65세 이상군에서 유의하게 낮은 용량이 투여됨을 알 수 있었다.
이식 시기에 따라서도 MPA 용량의 차이가 유의하게 관찰되었는데, 이식 초기에는 비교적 높은 용량의 MPA를 투여하는 경향이 있었으며, 이식 후 장기화되면서 용량이 감소하는 투여 형태가 관찰되었다. 그런데 이러한 투여 형태에 따른 차이는 MPA 초기 개발 시점부터 제기되었던 문제이다. 결론적으로 MPA를 투여하는 면역억제요법에서 환자의 연령, 병용 투여하는 면역억제제의 종류, 이식 시기에 따라 각 개인에 맞게 MPA 용량이 적절하게 조절되어야 한다.
MMF와 EC-MPS (MyforticⓇ) 비교 연구
MPA의 약제의 종류로는 mycophenolate mofetil (MMF, CellceptⓇ)과 mycophenolate sodium (EC-MPS, MyforticⓇ)의 두 가지 형태가 있다. 이 두 약제를 비교한 여러 3상 연구가 진행되었는데, 이 중 Salvadori M 등(Am J Transplant 4:231, 2004)은 전세계적으로 30개 센터 432명을 대상으로 무작위, 이중맹검, 평행(parallel) 연구를 진행하였다.
12개월 추적 조사 후 EC-MPS군, MMF군에서 약제 유지 비율이 각각 70.9%, 75.2%로 보고되어 두 군간 약제중단율에서는 큰 차이가 없었으나, 처음 6개월간 위장관 부작용에 의한 약물 투여 중단, 일시적 복용 장애 등으로 인한 용량 감소 발생률이 EC-MPS군 13.1%, MMF군 17.1%로 보고됨으로써 EC-MPS군이 MMF군보다 유의하게 낮게 나타났으며<그림 3>, 2달 후 추적(visit 4)에서 EC-MPS군은 50% 이상의 환자가 최대 용량인 1,440 mg/day을 잘 유지하고 있었던 반면, MMF군은 26.2%만이 최대 용량인 2,000 mg/day을 유지하고 있었다.
따라서 같은 MPA 약제라도 EC-MPS는 환자의 위장관계 부작용이 적어 적절한 용량 유지에 보다 유리한 약제임을 알 수 있다.
한편 면역억제제의 적절한 용량 유지는 이식신 생존과 밀접한 관계가 있는데, 일반적으로 면역억제제를 투여하는 도중 부작용으로 인해 용량 감소 및 약물 투여 중단이 발생하게 되면 차선의 면역억제(suboptimal immunosuppression) 상태가 되며 이는 급성 거부반응의 증가, 이식신생존율의 악화로 귀결되게 된다. 2003년 Pelletier RP 등(Clin Transplant 17:200)에 의해 실시된 한 연구에서 MMF 용량 변화가 있었던 군(DCG)과 MMF 용량의 변화가 없었던 군(NDCG)을 비교한 결과, 이식 후 첫 1년 간의 급성 거부반응 발생률이 각각 23.3%와 3.7%로 유의한 차이를 나타내었다(p＜0.0001).
이 연구에서 용량 변경 시기가 이식 후 0~30일군, 31~120일군, 121~365일군에서 각각 거부반응 발생률이 34.4%, 23.4%, 22.2%로 보고되어 이식 후 용량 변경 시기가 초기일수록 거부반응의 발생률이 더 높은 경향이 나타남을 알 수 있었다.
또한 연세대학교의료원에서 1997년 이후 신장 이식을 받고 calcineurin 저해제를 기본으로 한 면역억제요법을 시행한 환자를 대상으로 초기에 시행한 면역억제요법의 종류(CNI based double regimen, CNI based triple regimen)와 이후 이들 치료요법의 변경 형태가 신장이식 결과 및 장기 이식신생존율과 기능에 미치는 영향에 대해 후향적으로 분석해 본 연구가 있다.
연구 대상 1,259명 중 374명(29.7%)이 최종적으로 면역억제요법을 변경하였으며, 초기 double regimen군 227명 중 81명(35.7%)이 이후 triple regimen으로, 초기 triple regimen군 1,032명 중 128명(12.4%)이 double regimen으로 변경하였다. 결과적으로 초기 면역억제요법을 변경하지 않고 1년간 잘 유지한 환자들은 초기 double regimen군의 60.9%, 초기 triple regimen군의 82.7%였다.
이들 대상자를 평균 70.1개월 추적하여 각 군에서 이식신생존율을 비교해 보았다(이들 중 9.6%는 지속 추적되지 못하고 탈락되었다).
먼저 초기 시행한 면역억제요법 종류에 따른 이식신생존율의 비교에서 triple regimen이 유의하지 않는 수준이지만 다소 높은 생존율과(p=0.219) 첫 1년 간 발생한 급성 거부반응 발생률이 다소 낮은 결과를 나타내었다(17% 대 23%, p=0.043). 그리고 초기 면역억제요법을 변경하지 않고 그대로 유지한 군([-]change군)에서 면역억제요법을 변경한 군([+]change군)에 비해 유의한 수준의 높은 생존율 결과가 나타났으며(p=0.005), 낮은 급성 거부반응 발생률(19.7% 대 29.4%, p＜0.0001)이 보고되었다.
전체적으로 double[-]change군(137명), double[+]change군(90명), triple[-]change군(748명), triple[+]change군(284명)과 같은 4군의 이식신생존율은 triple[-]change군에서 가장 높고, double[+]change군이 triple[-]change군과 근소한 차이를 나타내면서 그 다음으로 높은 결과가 보고되었다. Triple[+]change군과 double[+]change군은 서로 간에 거의 차이가 없으면서 나머지 두 군과는 유의한 차이를 나타내는 낮은 이식신생존율 결과를 보고하였다<그림 4>.
이러한 연구 결과는 triple regimen을 초기 면역억제요법으로 하여 약제 변경 없이 장기적으로 유지하는 치료 선택이 이식신 장기 생존에 도움이 될 수 있다는 가설을 잘 지지한다.
EC-MPS, 위장관 부작용 낮아
Pelletier RP 등에 의해 2003년 보고된 다기관 연구에서 MMF 용량 변경 원인의 21%는 위장관 부작용 때문인 것으로 밝혀졌다.
또한 2004년 Salvadori M 등의 연구에서는 EC-MPS와 MMF가 전체적인 부작용 발생률에서는 차이가 없으나, EC-MPS의 경우 MMF에 비해 위장관 부작용으로 인한 복용 중단 및 용량 변경 발생률이 매우 낮은 수준인 것으로 보고되어 EC-MPS가 보다 환자순응도가 좋은 것으로 나타났다. MMF에서 EC-MPS로 약제를 변경한 이유를 알아본 결과 분석에서도 47.3%에서 위장관 장애가 그 원인인 것으로 보고되었다.
PROGIS
MMF로 치료 중인 신장이식 환자를 대상으로 MPS로 변경한 임상 결과를 알아 본 연구가 여러 차례 진행되었다. 삼성서울병원 오하영 교수에 의해 발표된 CERL080AKR03 연구는 2007~2008년 동안 위장관 증상이 있는 환자를 대상으로 면역억제제 MMF를 EC-MPS로 변경하여 이러한 약제 변경이 3가지 주요 관련 지표에 어떤 영향을 미치는 지 알아보았다. 이 연구는 위장관장애 증상이 있는 국내 환자 172명을 대상으로 MMF에서 EC-MPS로 약제를 변경하여 이 환자의 1차 방문과 2차 방문 시 GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) 평균값을 비교하였다.
1차 방문에 비해 2차 방문 시에 복통, 위식도 역류, 설사, 소화불량, 변비와 같은 5가지 증상 모두에서 GSRS 평균값의 뚜렷한 감소가 나타났다. 뿐만 아니라 위장관 증상 외에 정서 및 건강 상태와 사회활동 등을 포함한 전반적 삶의 질을 평가하는 지표인 GIQLI (GI Quality of Life Index), 분노, 우울감, 긍정적 사고, 자기 조절 등의 항목과 같은 심리적 인자까지 포함한 지표인 PGWB (Psychological Well-Being Index) 수치 모두 2차 방문 시 개선되었음을 발견하였다<그림 5>.
이에 최종적으로 의사의 61%와 환자의 48%가 MMF에서 EC-MPS로의 약제 변경이 위장관 증상을 개선시킨 것으로 평가하였다. 이 연구는 한국인을 대상으로 한 PROGIS 연구(Patient Reported Outcomes in renal transplant patients with and without GastroIntestinal Symptoms study)라고도 불리고 있다. 연구에서 사용된 측정 도구가 객관적이지 않고 대부분 주관적인 평가에 의존하고 있다는 점이 연구의 한계점으로 거론되기도 하나, PROGIS 연구의 기본 목적이 MPA에 대한 순응도를 알아보고자 하는 것이므로 이러한 주관적 지표를 적용할 수 밖에 없다는 주장도 일리가 있어 본 연구 결과는 그 자체로 상당한 의의를 가진다.
Symphony 연구
해외 연구 결과에서도 MMF를 EC-MPS로 변경하는 경우 GSRS 28~40% 감소, GIQLI 11~22% 개선과 같은 뚜렷한 효과가 보고되었다(Draji P 등, 2008).
Symphony 연구(Ekberg H 등, 2007)는 최근 12개월 동안 성인 신장이식 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위, 공개, 전향적 연구로 cyclosporine 표준 용량군(n=390), 저용량 cyclosporine군(n=399), 저용량 tacrolimus군(n=401), 저용량 sirolimus군(n=399) 등 4군에서 MPA와 스테로이드를 병용 투여하면서 급성 거부반응률과 신기능 평가 결과를 비교하였다.
연구의 1년 추적 조사 결과 저용량 tacrolimus군에서 급성 거부반응 발생 확률이 가장 낮았고, 신기능 평가에서도 평균 GFR 추정값(mean calculated GFR)이 유의한 수준으로 가장 높은 우수한 결과를 얻었다(p＜0.001). 이에 최근 신독성이 없는 MPA를 표준 최대 용량으로 투여하면서 추가로 calcineurin 저해제를 병용하는 면역억제요법이 calcineurin 저해제의 신독성을 감소시키면 동시에 우수한 면역억제 효과를 유지할 수 있는 이상적인 약물요법으로 제시되고 있다.
4. 신장이식 후 주의해야 할 임상증후군인 만성 이식병증에 대한 고찰
양 철 우
가톨릭의대 교수
서울성모병원 신장내과
만성 이식신병증
만성 이식신병증(chronic allograft nephropathy, CAN)은 신기능 장애의 점진적 진행, 고혈압, 단백뇨의 3가지 증상이 특징적으로 보고되는 임상증후군으로 조직학적 소견으로는 세뇨관 위축(tubular atrophy), 간질성 섬유화(interstitial fibrosis), 혈관병증(vasculopathy), 사구체경화증(glomerulosclerosis)과 같은 비특이적 조직 병태가 관찰된다. 신장이식 후 1년 이내에 발생하는 이식 신장 기능 소실의 약 50%는 만성 이식신병증이 그 원인인 것으로 밝혀져 있다(Pascular M 등, 2002). 이러한 만성 이식신병증의 발생을 최소화하기 위해서는 이의 조기 진단과 함께 이와 관련한 위험 인자를 적절히 잘 관리하는 것이 매우 중요하다.
만성 이식신병증의 조기 진단
- 계획된 생검의 시행
먼저 조기 진단의 필요성과 관련하여 이식 후 3개월부터, 1년, 2년, 3년 등 총 10년까지 매년 보고된 만성 이식신병증의 자연사를 보고한 연구에서 Grade 1 만성 이식신병증의 경우 이식 초기에 상당히 높은 비율로 발생하였고 Grade 2 만성 이식신병증도 상당수가 이식 초기에 발생하였다. 따라서 이식 초기에 계획된 생검(protocol biopsy) 시행은 만성 이식신병증 조기 진단에 상당히 유익함을 알 수 있다(NEJM, 2003)<그림 1>.
- GFR 측정
이 외에 이식 신장 기능 소실을 조기에 발견하는 것은 만성 이식신병증 조기 진단에 도움이 되는데, 이를 위해서는 혈청 creatinine 농도와 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR) 모니터링이 요구된다. 혈청 creatinine 농도는 실제 GFR이 50% 미만 수준으로 크게 감소한 경우가 아니라면 거의 증가하지 않고 정상으로 유지되므로 이식 신장 기능은 과소평가되는 경향이 있으며, 만성 이식신병증의 조기 진단 지표로 적절하지 못하다.
따라서 외래에서 혈청 creatinine 검사 결과 이상이 없었으나 실제 GFR 측정 시 뚜렷한 신기능 감소를 보이는 증례는 자주 나타날 수 있다. GFR 측정법으로는 핵의학적 진단법과 추정 GFR (estimated GFR, eGFR)을 계산하는 방법 등이 있는데 핵의학적 진단법은 환자의 불편함이 있으므로 추정 GFR을 계산하는 방법이 자주 사용된다.
- 증례
연령 65세, 체중 55 kg인 한 환자의 혈청 creatinine 농도 측정 결과 1.2 mg/dL로, 정상 범위에 있으며 이 수치만 고려할 경우 우리는 이 환자를 신장 기능에 이상이 없는 것으로 잘못 평가할 수 있다. 그러나 이 환자의 추정 GFR은 52 mL/min으로 계산되었으며, 실제 이 환자의 신장 기능은 상당히 소실되어 있는 상태였다.
혈청 creatinine 농도가 1.4 mg/dL으로 보고된 연령과 체중이 다른 두 환자의 예를 비교해 보았다.
두 환자 모두 동일하게 1.4 mg/dL의 혈청 creatinine 농도를 나타내어 creatinine이 정상 범위에 속하는 것으로 평가되었으나, 20세, 체중 80 kg인 한 환자는 GFR이 101 mL/min으로 계산되었고, 80세, 체중 40 kg인 다른 여성 환자의 경우는 GFR이 20 mL/min으로 계산되었다.
즉 혈청 creatinine이 정상 범위에 있다 하더라도 연령 및 체중에 따라 실제 신장 기능 저하가 심할 수 있음을 유의해야 한다.
만성 이식병증 위험 인자의 관리
만성 이식병증은 신장이식 후 수개월 이후 발생하는 반응으로 면역학적 기전과 비면역학적 기전이 관여한다.
- 면역학적 인자의 중재
만성 이식병증의 면역학적 기전을 살펴보면, 신장이식 후 HLA 공유 정도(HLA matching)와 과거 감작(previous sensitization) 경험이 관여하여 급성 거부반응이 발생할 수 있고 이는 아급성 또는 만성 동종면역반응(alloimmune response)을 유발할 수 있다. 이러한 급성 거부반응 출현과 아급성 또는 만성 동종면역반응이 진행되면 만성 이식병증의 여러 소견이 나타나는데, 이러한 기전에서 차선의 면역억제(suboptimal immunosuppression)와 비순응도(noncompliance)는 아급성 및 만성 동종면역반응에 영향을 미친다. 이러한 면역학적 기전에서 교정 가능한 인자로는 준임상적 거부반응(subclinical rejection), 이식 신장 기능의 느린 회복(slow graft function, SGF), 이식 전후 DSA (donor specific antibody) 반응 결과가 있다. 2005년 Choi BS 등에 의해 발표된 연구에서 생체장기 제공(living donor) 신장이식에서 준임상적 거부반응의 임상적 의미를 알아 본 결과, 거부반응이 준임상적 수준으로 나타난 군은 정상이거나 경계에 있었던 군에 비해 이식 후 1~2년에서 10%, 이식 후 5~6년에서 20%, 이식 후 8~10년에서 30% 수준 정도 이식신생존율이 더 낮은 것으로 나타났다.
생체장기 제공 신장이식에서 SGF의 임상적 의미를 알아본 연구도 발표되었다(Lee SY 등, 2009). 이 연구는 IGF군(initial graft function group, n=194)과 SGF군(slow graft function group, n=64)을 비교하였는데 이식 후 1~3일부터 SGF군은 IGF군에 비해 혈청 creatinine 농도가 보다 더 천천히 감소하는 경향을 보였는데, 이러한 차이는 이식 후 14일째에 계획된 생검을 실시할 때까지 계속 유지되었다. 또한 이식 후 14일째 시행한 생검 결과 IGF군과 SGF군에서 경계 수준의 병태 또는 급성 거부반응이 일어난 경우(borderline and AR)는 각각 38명(19.6%), 24명(37.5%)으로 유의한 차이를 나타내었다. 이 연구에서 몇몇 변수의 SGF에 대한 상대 위험도를 분석한 결과, 공여자 대 수여자의 BMI 비가 1인 경우(상대위험도 2.930, 95% CI: 1.549-5.545, p=0.001)와 경계 수준 또는 급성 거부반응이 일어난 경우(상대위험도 5.745, 95% CI: 1.601-20.615, p=0.007)가 유의한 변수로 밝혀졌다. 그리고 급성 거부반응이 일어난 두 군, 즉 급성 거부반응이 일어난 IGF군(IGF with AR)과 급성 거부반응이 일어난 SGF군(SGF with AR)의 장기 이식신생존율을 비교해 본 결과, 급성 거부반응이 일어난 SGF군에서 보다 낮은 장기 이식신생존 결과가 보고되었다<그림 2>.
또한 PRA (panel reactive antibody)가 50% 이상인 높은 검사 수치를 갖는 환자 10명에서 얻어진 32개의 혈액 표본을 이용하여 공여자 특이적 조직적합성 항원에 대한 항체(anti-HLA specific donor antibody)를 확인해 본 연구가 진행되었다.
이 연구에서 대상 표본의 81.3%에서 공여자 특이적 조직적합성 항원에 대한 항체 양성 반응이 얻어졌다(Chul Woo Yang 등, 2009). 즉 이 결과로 현재까지의 기술로도 18.7%는 여전히 항체 동정이 어려운 실정임을 알 수 있다. 따라서 이식 전후에 DSA를 얼마나 더 정확히 찾아내고 이에 적절히 대응하느냐가 장기 이식신생존 결과에 중요한 인자가 된다.
- 비면역학적 인자의 중재
비면역학적 인자로 고령인 공여자, 상태가 좋지 못한 이식 신장, 고혈압, 고지혈증이 동반된 경우, cyclosporine 및 FK-506으로 인한 만성 독성, 뇌사 손상 및 허혈 손상 등으로 인한 이식신기능 지연(delayed graft function)과 같은 요소가 만성 이식신병증에 관여한다. 이러한 비면역학적 인자의 영향을 최소화하는 일차 예방 전략으로 calcineurin 저해제의 노출을 줄이고 PSIs (proliferation signal inhibitors) 및 MPA를 기본으로 한 치료를 도입하는 면역억제요법으로의 변경이 중요하다. 그 외 이차 예방 전략으로는 고혈압과 고지혈증, 이식 후 당뇨병(PTDM)과 같은 합병증에 대한 적절한 약물요법 시행이 있다.
고혈압 약물요법에서의 중재
실제 임상에서 신장이식 후 고혈압이 자주 발생하게 되는데, 이들 신장이식 환자를 대상으로 최적의 고혈압 치료법을 모색한 결과 칼슘차단제와 RAS 저해제가 가장 효과가 큰 약제로 보고되고 있다.
2001년 Inigo P 등은 신장이식 환자를 대상으로 losartan과 amlodipine의 효과를 직접 비교한 임상 연구(head-to-head study)를 진행하였는데, 무작위로 배정된 두 군에 losartan, amlodipine 두 약제 각각을 6주간 복용하도록 하고 이후 4주의 wash-out 기간을 거친 후 6주간 두 약제를 바꾸어 투여하여 약제 변경이 단백뇨 및 여러 임상 지표에 어떤 영향을 미치는지 평가하였다. 연구 결과 기저상태, amlodipine을 먼저 투여한 후 losartan으로 약제를 변경한 군(A→L군) 및 losartan을 먼저 투여한 후 amlodipine으로 약제를 변경한 군(L→A군)에서의 단백뇨가 각각 108 mg/24h, 88 mg/24h, 130 mg/24h으로, ET-1 농도가 각각 7.3 pg/mL, 6.6 pg/mL, 8.2 pg/mL로, TGF-β1 농도가 각각 5.2, 2.6, 4.41 ng/mL로 보고되면서 amlodipine에 비해 losartan이 보다 우수한 임상 결과를 나타내었다.
또한 미국 콜롬비아 대학에서 만성 이식신병증의 경과에 ACE 저해제와 ARB가 어떠한 영향을 미치는지 알아본 연구가 진행되었는데, 6개월 이상 ACE 저해제 또는 ARB를 투여한 군(n=32)은 이 약제를 사용하지 않은 군(n=31)에 비해 동종이식거부 또는 사망(allograft failure or death)의 2차 종말점 도달까지의 평균 소요시간이 연장되면서(p=0.03), 보다 우수한 생존 결과를 나타내었다(Julie Lin 등, 2002). 따라서 만성 이식신병증에서 나타나는 고혈압에 ARB 제제를 사용함으로써 고혈압에 대한 우수한 효과 및 내약성 결과를 얻을 수 있으며, 그 외에도 단백뇨 및 혈장 TGF 농도 감소 효과로 인한 장기 이식 신장 생존 결과의 유의한 개선을 가져올 수 있다.
고지혈증 약물요법에서의 중재
신장이식 환자에서 고지혈증 유병률은 매우 높은데 이들 중 콜레스테롤 240 mg/dL 및 LDL 130 mg/dL를 초과하는 경우는 60%, HDL 35 mg/dL 미만이 12%, 중성지방 200 mg/dL 초과가 36%이다. 또한 이들 신장이식 환자의 혈관조영검사 결과에서는 상당한 혈관내 석회화 소견이 자주 관찰된다.
고지혈증에 자주 사용되는 statin 약제는 콜레스테롤 저하 외에도 항염증, 항산화, 혈관내피기능 개선, 면역조절 효과 등 여러 다양한 효과(pleiotropic effect)를 나타내는 장점이 있다. 특히 statin의 interferon-γ 유도 MHC class Ⅱ의 발현을 저해하는 기전을 통한 면역조절 효과는 이식 환자들에게서 매우 기대되는 효과로 주목할 만하다(Palinski W, 2000). Rat 신장이식 모델을 이용하여 pravastatin에 만성 거부반응 예방 효과를 알아 본 연구에서, pravastatin 투여군은 대조군에 비해 IgG의 유의한 감소를 나타내었다(Ping JI 등, 2002). Cyclosporine A 유도 만성 신병증에 대한 동물 모델을 이용한 한 연구에서 pravastatin 투여군은 세뇨관-간질성 염증 및 섬유화의 진행을 막아주는 조직 소견을 나타내었다(Can Li 등, 2002)<그림 3>.
이상의 연구들에서 statin은 죽상동맥경화의 진행을 막고, 거부반응을 줄이며, calcineurin 저해제의 독성을 감소시키는 등 다양한 기전으로 신장이식 환자에게 유익한 약제임을 알 수 있다.
이식 후 당뇨병 관리에서의 중재
2007년 Vincenti F 등에 의해 발표된 연구에서 microemulsion cyclosporine군(n=281)과 tacrolimus군(n=286)에서 신장이식 후 발병한 당뇨병(new-onset diabetes mellitus, NODM)의 및 공복혈당장애(IGF) 발생률이 각각 26%, 33.6%로 보고되었다. 또한 rat를 이용한 동물 모델 연구에서 calcineurin 저해제 투여군은 vehicle 투여군에 비해 췌장의 PPAR-γ 단백질 발현이 감소되었다(Chung BH 등, 2005). 이때 PPAR-γ 효능제인 rosiglitazone, pioglitazone의 경우 잘 알려진 인슐린 감작제(insulin sensitizer)로서의 효과뿐만 아니라 신장 손상에 대한 예방 효과를 나타낸 점이 가져 주목할 만하다. 실제 면역 조직학적 검사에서 calcineurin 저해제 투여로 감소한 PPAR-γ 단백질 발현이 calcineurin 저해제/rosiglitazone 병용 투여로 다시 회복되었다. 즉 PPAR-γ 효능제는 당뇨병을 효과적으로 관리하고 신장이식 후 우수한 생존 결과를 얻을 수 있는 약제임이 증명되었다.
만성신장질환의 거울로서 만성 이식신병증의 이해와 관리
이식 신장에서 발생하는 만성 이식신병증은 자가신장(native kidney)에서 발생하는 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD)의 거울상으로 간주할 수 있다.
GFR 30 미만인 3단계 이상의 중증도 만성신장질환자에 대해 추가로 빈혈, 영양, 대사성 산증(metabolic acidosis), 골대사 질환에 대한 개입을 권유하는 치료지침(UK CKD 가이드라인, 2005년 수정)은 만성 이식신병증 환자에게도 고려될 수 있을 것이다. 신장이식 환자의 GFR이 낮을 경우 빈혈 환자(HB＜11 g/dL)의 비율이 증가하는 경향성이 보고된 바 있다(Karthikeyan V 등, 2004). 이에 신장이식 환자에 대해서도 심장 및 신장 보호 효과를 가지는 빈혈치료제인 EPO (erythropoietin) 등을 이용한 보다 적극적인 빈혈 치료가 요구된다. 또한 감소된 신기능으로 인해 초래되는 영양 불량(malnutrition)을 교정하기 위해 4, 5단계의 말기 신장질환에서 필수 아미노산 또는 keto-amino acids가 보충된 저단백질 식이가 요구되는데, 만성 이식신병증 환자에게도 keto-amino acids를 보충하는 식이를 시행하여 요소 생성 감소, 단백질 합성 증가, 단백질 분해 감소의 효과를 얻을 수 있다.
만성 신장질환자에서 대사성 산증이 발생하면 단백질 이화작용이 증가하고 골대사에 좋지 않은 영향이 초래되어 골질환(bone disease)이 유발되므로 만성 이식신병증 환자에서도 이의 관리에 유념하여야 한다(DOQI 가이드라인). 실제 임상에서는 이를 놓치는 경우가 많기 때문에 급성 거부반응과 만성 이식병증이 지속되는 신장이식 환자에서 중증 신세뇨관 산증(renal tubular acidosis)이 발생할 수 있으므로, 신기능이 저하된 사람의 경우 정맥혈 total CO2 측정으로 신세뇨관 산증을 모니터링 하는 것이 바람직하다.
만성신장질환자에서 골질환이 발생하게 되면 이는 자발적 골절의 증가와 함께 치료 기간 연장을 초래하고 오랜 기간의 침대 생활로 인해 감염과 영양 불량 확률을 높여 결국 사망률 증가를 초래하게 된다. 따라서 3,4단계 및 5단계 만성신장질환의 경우 혈중 Ca 농도를 각각 정상 범위 및 8.4-9.5 mg/dL, P의 경우 각각 2.7~4.6 mg/dL 및 3.5~5.5 mg/dL로 유지하여야 하는데(DOQI 가이드라인, 2003), 만성 이식병증에서도 이를 고려하여 Ca과 P 농도를 관리하는 것이 바람직하다.
Kremezine의 병용 투여
탄소를 함유한 경구용 흡착제 AST-120 (Kremezin)은 요독물질을 흡착, 제거하는 효과를 가진 약제이다. 요독물질(uremic toxin)은 신장에서 산화 스트레스를 유발하여 신장 기능을 감소시키는 물질인데 calcineurin 저해제도 신독성을 나타내는 요독물질이라 할 수 있겠다. 이에 만성 이식병증에서 calcineurin 저해제를 kremizin과 병용투여하게 되면 calcineurin 저해제를 단독 투여하는 것보다 CNI 유도 산화 스트레스가 유의한 수준으로 감소하는 효과를 얻을 수 있다(Kim SH 등, 2009).
증례 및 요약
55세로 신장이식 후 12년이 경과한 한 남자 환자의 병태와 치료에 대해 소개하고자 한다. 이 환자의 임상 검사 결과 혈압은 160/90 mmHg, 혈청 creatinine 농도는 2.1 mg/dL, 혈중 총 콜레스테롤 274 mg/dL, 칼슘 7.4 mg/dL, 인 6.0 mg/dL, 공복 혈당 200 mg/dL, 당화혈색소 8.2%, 총 CO2 17 mg/dL, hemoglobin 9.4 mg/dL, 단백뇨(++), P/C ratio=2.5였다. 이에 대한 약물요법은 고혈압과 단백뇨에 대해 valsartan 160 mg, 고지혈증에 대해 fluvastatin 80 mg, 당뇨병에 대해 pioglitazone, Ca/P 전해질 균형을 위해 비타민 D/calcium acetate를 처방하였으며, 대사성 산증에 대해 NaHCO3, 빈혈에 대해 EPO와 철분제제, 요독성에 Kremezin을 처방하였다.
이상과 같이 중증의 여러 임상 증상을 나타내는 만성 이식신병증의 발생을 줄이기 위해서는 다각도의 접근이 요구되는데 가장 일차적인 의학적 중재로 조기 진단이 요구되며, 이차적으로는 calcineurin 저해제 노출 감소, 가능한 위험 인자 교정 병행되어야 할 것이다. 그리고 삼차 의학적 중재로 이미 신장 기능이 악화된 만성 이식신병증 환자에 대해서는 만성 신장질환자의 단계별 관리 지침을 참고하여 합병증을 적극 치료하며 관리하는 것이 매우 중요하다<그림 4>.
5. 장기 이식 생존 향상을 위한 Proliferation Signal Inhibitors (PSI)의 역할
Steve Chadban
University of Sydney
신장이식에 대한 현재까지의 결과
면역억제제의 진화로 초기 급성 거부반응을 효과적으로 조절하게 되면서 이식 1년 후의 생존율은 지속적으로 증가해 왔다. 1960년에서 1970년대의 이식 1년 후 생존율은 60% 정도였으나 보다 효과적이고 다양한 면역억제제가 출현함에 따라 2000년 이후에는 이식 1년 후 생존율이 95% 이상으로 향상되었다. 이식신의 생존율 또한 같은 기간 동안 약 20%에서 90%까지 향상되었다.
2000년 Hariharan이 발표한 연구(NEJM)에 따르면 1988년부터 1996년까지 이식 1년 후 이식신의 생존율은 지속적으로 증가해 왔으며, 이를 토대로 이식 후 5년 생존율을 수학적으로 추정한 결과 동일한 기간 동안 이식 5년 후 생존율도 지속적으로 증가하였다. 그러나 Meier-Kriesche가 발표한 장기 생존율에 대한 연구에서 이식 후 1년 생존율은 증가하였으나 8년까지의 장기 생존율은 크게 향상되지 않았고 생존 반감기도 전혀 향상되지 않았다.
최근 United States Renal Data System (USRDS), ANZDATA Registry, 영국의 자료를 바탕으로 한 장기생존율에 대한 연구가 Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR)에 발표되었다. 이 연구에서는 1998년에서 2005년까지 사체이식의 생존율을 분석하였는데, USRDS의 자료에서는 이식 후 50%가 생존하는 시점까지 걸리는 시간은 약 9년이고 ANZDATA Registry와 영국의 자료에서는 이식 후 50%가 생존하는 시점까지 걸리는 시간이 약 11년이었다. 한국의 통계는 호주 및 뉴질랜드의 자료(ANZDATA Registry)와 가까웠다.
조기 이식 실패의 원인
2007년 ANZDATA Registry를 바탕으로 신장이식환자에서 조기 이식기능 상실의 원인을 분석한 연구에 의하면 조기 이식기능 상실의 원인은 이식신사망(Death With Functioning Graft, DWFG)이 40% 이상을 차지하고 있었다. DWFG의 주 원인은 심혈관계 질환(27%), 악성종양(34%), 혈관질환(11%)이다.
조기 이식기능 상실의 두 번째 원인은 약 35%를 차지하고 있는 만성 이식신병증(Chronic Allograft Nephropathy, CAN)이다. 그 외 혈관질환, 급성 거부반응, 재발성 원발질환(recurrent primary disease), 불순응, 기술적 문제 등의 원인이 있었다(Campbell S. et al. ANZDATA Registry 2007 Report). 이러한 호주의 자료는 다른 나라의 자료와도 일치한다. ALBERT 연구에서 신장이식 환자를 대상으로 분석한 결과, 주 사망원인은 급성 심근경색 39.7%, 암 24.9%, 감염 18.5%로 호주의 자료와 유사하였다(Holdaas et al. Am J Transplant 2005)<그림 1>.
Nankivell 등은 만성 이식신병증의 주된 원인이 calcineurin inhibitor (CNI)에 의한 신장독성이라고 발표하였다. 그의 연구에서 신장, 췌장 이식환자에게 투여한 cyclosporine의 용량은 첫해 5.1±1.5 mg/kg/d, 5년째 4.7±1.5 mg/kg/d, 10년째 4.1±1.0 mg/kg/d로 조절되었다. 이 용량은 현재의 상용량에 비해 상대적으로 높았는데, CNI에 의한 신장독성은 이식 후 점차 증가하여 이식 2년 후 약 50%에서 발견되었고 이식 10년 후에는 거의 100%의 환자에서 발견되었다. 이 연구의 영향으로 cyclosporine과 같은 약물의 사용이 감소하였으며, 현재 CNI의 대안을 찾으려는 노력이 임상에서도 일어나고 있다.
암은 호주에서 이식 후의 주요 문제로 거론되고 있다.
1963년부터 2002년까지 8,881명을 대상으로 한 ANZDATA Registry를 토대로 이식 후 암 진단 누적위험에 대한 연구에서 이식 30년 후 내부의 악성종양(internal malignancy) 발생률은 약 40%, 피부암 발생률은 약 70%, 전체 암 발생률은 약 80%에 달했다. 호주에서 대부분의 암은 피부암으로 이것은 외래환자에서 아주 중요한 문제로 증가추세에 있으며, 이는 CNI와 암에 대한 잠재적 대안으로 proliferation signal inhibitors (PSI)에 주목하는 이유이기도 하다.
PSIs의 두 주인공, Everolimus와 Sirolimus
Everolimus와 sirolimus는 화학 구조가 매우 비슷하다. 화학구조 상에서 두 약제의 유일한 차이는 sirolimus에는 40번 탄소에 히드록시기(hydroxy)가 붙어있고 everolimus에는 2-히드록시에틸기(2-hydroxyethyl)가 붙어있는 것이다. 반면, 두 약제의 반감기는 크게 차이가 나는데, everolimus의 반감기는 28시간, sirolimus의 반감기는 62시간이다. 이것은 두 가지의 매우 큰 차이를 만드는데, 우선 everolimus는 적절한 약물농도에 도달하기 위한 부하용량(loading dose)을 필요로 하지 않는 반면, sirolimus는 6.0 mg의 부하용량이 필요하다. PSIs로 인한 부작용이 발현될 경우 everolimus는 반감기가 짧아 보다 빠르게 대처 가능하지만, sirolimus의 경우 그렇지 못하다. 목표 최저농도(target trough level)는 everolimus 3~8 ng/mL, sirolimus 4~12 ng/mL이며, everolimus는 cyclosporine과 동시 투여가 가능하지만 sirolimus는 cyclosporine 투여 4시간 후 투여해야 한다. 임상에서 everolimus를 선호하는 이유는 사용이 편리하고 반감기가 짧기 때문에 부작용 발현 등과 같은 문제 발생시 대처가 쉽기 때문이다.
PSI, 신장이식에서 장기 예후 개선
유도요법(induction)에서 PSI와 저용량의 CNI를 병용하면 급성 거부반응 발현율을 낮출 수 있고, CNI의 용량을 감량할 수 있어 CNI로 인한 잠재적인 신장독성을 예방할 수 있다<그림 2>.
또한, everolimus는 항증식효과(antiproliferative effects)가 있다고 알려져 있어 잠재적으로 항암효과, 죽상동맥경화증에서 혈관 변형을 억제하는 효과, 이식신섬유화(fibrosis) 억제 효과를 기대해 볼 수 있다.
이 중 항암효과는 매우 긍정적인 효과로 주목할 만하다.
2008년 Lancet에 1차 치료에 실패한 전이성 신장암 환자에게 everolimus와 위약을 투여 후 비교한 연구가 발표되었다.
연구에서 1일 1회 10 mg everolimus를 투여한 환자군(n=272)과 위약군(n=138)에서 진행없는 생존(progression-free survival)을 비교하였다.
2개월마다 관찰한 결과 everolimus군에서는 progression-free survival의 중앙값이 4.0개월, 위약군에서는 중앙값 1.9개월로 매우 큰 차이를 보였다. 이 질환에 사용할 수 있는 다른 약제와 비교 시에도 everolimus의 progression-free survival 개선 효과는 아주 인상적이다(Motzer R et al. Lancet 2008)<그림 3>.
또 다른 연구에서 Kauffman H 등은 PSI (sirolimus 또는 everolimus) 단독군, PSI와 CNI 병용군(sirolimus 또는 everolimus＋cyclosporine 또는 tacrolimus), CNI 단독군(cyclosporine 또는 tacrolimus)에서 새로운 암 발생을 비교하였다. PSI 단독군(n=504)은 새로운 암 발생과 피부암이 아닌 고형암 발생이 각각 0.60%와 0%였고, PSI와 CNI 병용군(n=2,321)에서는 각각 0.60%, 0.47%였다. CNI 단독군(n=30,424)의 경우 새로운 암 발생 1.81%, 피부암을 제외한 고형암 발생 1.00%였다. 즉 PSI의 단독군과 PSI와 CNI 병용군은 CNI 단독군에 비해 새로운 암 발생률이 현저히 낮았다. 이러한 PSI의 암 발생 위험 감소효과는 PSI 사용의 필요성을 다시 한 번 뒷받침한다.
PSI 사용의 세 시점
PSI는 여러 시점에서의 적용을 고려할 수 있다. 적용시점은 크게 de novo (이식 후 1개월 이내), 조기 전환(early conversion, 이식 후 2~6개월), 후기 전환(late conversion, 이식 6개월 이후)으로 나눌 수 있다.
- CONVERT study
후기 전환에서 PSI를 사용한 연구의 가장 좋은 예로 최근에 발표된 CONVERT study가 있다. 이 연구는 신장 이식 후 6개월 이상 10년 미만에 있는 환자를 대상으로 연구에 참여하기 전에 cyclosporine 또는 tacrolimus와 mycophenolate (MPA) 또는 azathioprine 그리고 스테로이드를 12주 이상 병용투여하였다.
이들 환자를 무작위로 CNI 대신 sirolimus군(n=555)으로 전환한 군과 CNI를 기반으로 한가지 요법을 계속 유지하는 군(n=275)으로 나누어 추적조사하였다. 이식 후 24개월째 이식신생존율은 사구체여과율이 40 mL/min 이상인 환자에서 sirolimus군 92.4%, CNI군 93.9%로 비슷하였고, 사구체여과율이 20~40 mL/min인 환자에서는 각각 65.5%와 62.1%로 sirolimus군에서 조금 더 높았다<그림 4>.
따라서 기준선에서 사구체여과율이 40 mL/min 이상이고 현저한 단백뇨가 나타나지 않은 환자에서 CNI로부터 PSI로의 전환이 선호될 수 있다. 한편 사구체여과율이 20~40 mL/min으로 신장 기능이 손상된 환자에서 PSI로의 전환은 이식신생존율에 약간 도움이 될 수도 있다. 즉 신장에 심각한 영구적인 손상이 있기 전에 PSI로의 전환이 필요함을 알 수 있다.
PSI의 조기 사용과 관련한 연구는 de novo에서의 PSI 사용과 조기 전환에 대한 것으로 나눌 수 있다. De novo에서의 PSI 사용에 대한 연구는 CNI를 병용하지 않고 sirolimus를 사용한 경우 급성 거부반응이 과도하게 증가하여 중단되었다. 즉 de novo에서 PSI를 사용할 때는 CNI의 병용이 반드시 필요하다. De novo에서의 CNI와 sirolimus 병용 시 부작용의 위험이 입증됨에 따라 everolimus로의 조기 전환에 더욱 관심을 기울이게 되었다.
-The Callisto study
Callisto study는 아직 발표되지 않은 연구로서 everolimus 즉시(immediately)투여군(n=65)과 지연(delayed)투여군(n=74)을 대상으로 이식 후 3개월에서 생검 확진된 급성 거부반응, 이식소실, 사망, 지연 이식신기능(delayed graft function, DGF), 상처회복 합병증, 추적실패 등 composite endpoint의 유병률을 비교하였다.
연구는 1년 동안 진행하였으며 사체신장이식(deceased-donor kidney transplant)을 받은 환자 중 DGF의 위험이 높은 환자 139명에게 무작위로 이식 후 48시간 이내에 everolimus 투여군, 이식 후 MPA를 투여하다가 5주부터 everolimus 투여하는 군으로 나누었다. 환자들은 공통적으로 cyclosporine과 스테로이드, basiliximab 유도요법을 받았으며, cyclosporine의 농도는 단독으로 사용할 때의 절반으로 설정하였다.
3개월째에 즉시투여군과 지연투여군에서 1차 종말점의 유병률은 각각 55.4%, 62.2%, DGF는 24.6%, 24.3%로 큰 차이가 없었으며, DGF는 즉시 사용군에서 지연군보다 1일 더 연장되었다. 그 외 생검 확진된 급성 거부반응 10.8%와 9.5%, 이식소실 7.7%와 4.1%, 사망 6.2%와 2.7%, 상처회복 합병증 발생빈도 36.9%와 37.8%로 좋은 결과를 보여주었다(Legendre C et al. Transplantation 2008).
- ZEUS study
ZEUS study도 아직 발표되지 않은 연구로 de novo 시점에서 신장이식 환자에서 CNI를 제거하고 everolimus와 장용 코팅 mycophenolate (EC-MPS, MyforticⓇ)로 전환하였을 때와 CNI를 기본으로 한 유지요법의 효능과 내약성을 비교 평가하기 위하여 독일에서 Budde 교수가 진행하였다.
다기관, 전향적, 공개, 무작위로 진행된 임상 4상 시험으로 종말점은 12개월 후 계산된 사구체여과율로 하였다.
18~65세의 신장이식을 받은 환자 중 무작위 배정 시점(4.5개월)에서 혈청 크레아티닌 3.0 mg/dL 미만, 단백뇨 1 g/day 미만이고, 급성 거부반응 및 스테로이드에 저항성이 없으며 이식소실이 없는 환자만을 선택하여 연구에 포함시켰다. 환자들은 이식 후 basiliximab, EC-MPS, cyclosporine, corticosteroids로 치료 받았고 이 요법을 유지한 군과 cyclosporine을 단계적으로 감량(1단계 50%, 2단계 25%, 3단계 중단) 후 everolimus로 변경한 군으로 무작위 배정하였다.
연구 결과 1년 후 계산한 사구체여과율은 everolimus군(n=146) 72.3 mL/min, cyclosporine군(n=140) 62.2 mL/min으로 두 군에서 상당한 차이가 있었다<그림 5>.
사구체여과율이 10 mL/min 차이가 난다는 것은 임상에서 아주 인상적인 것이다. 생검 확진된 급성 거부반응은 everolimus군과 cyclosporine군에서 각각 22%, 21%였으며, 이상반응은 변비, 부종, 빈혈, 고콜레스테롤혈증, 백혈구 감소증 등이 있었다. 대부분의 이상반응 발현 빈도는 큰 차이가 없었으며, SYMPHONY 연구에서 sirolimus군에서 투약을 중단한 경우가 40%에 달했던 것을 떠올려 본다면 이 연구에서의 투약 중단은 두 군 모두에서 매우 낮은 수준임을 알 수 있다(Presented by Prof Budde at TTS 2008).
- SOCRATES trial
이 연구는 everolimus 투여 환자에서 cyclosporine을 중단하는 것과 스테로이드를 중단하는 것의 이점을 기존의 삼중요법 지속과 비교하기 위하여 진행되었다. 환자들은 모두 이식 후 cyclosporine (NeoralⓇ), mycophenolate (MyforticⓇ), prednisone을 투여받았다.
Group 1은 이식 후 15일부터 60일 사이에 mycophenolate을 중단하고 everolimus (CerticanⓇ) 투여를 시작하였고 이식 후 60일에서 120일 사이에 cyclosporine을 중단하고 오직 everolimus와 prednisone을 병용하였다.
Group 2는 Group 1과 달리 이식 후 60일에서 120일 사이에 스테로이드를 중단하였고 오직 everolimus와 cyclosporine을 병용하였다.
Group 3은 초기의 cyclosporine, mycophenolate, prednisone 병용 요법을 유지하였다. 연구는 12개월 동안 진행되었으며, 한국의 2개 임상시험 센터도 이 연구에 참여하였다. 그러나 스테로이드를 중단한 군에서 생검 확진된 거부반응이 나타나 중단되었다. 즉, 저용량 CNI와 everolimus를 병용하는 군에서 스테로이드를 중단하는 것은 좋은 전략이 아니다. Group 1과 Group 3의 비교는 추후 논의될 예정이다.
-결론
PSI로의 후기 전환은 암과 같은 특별한 경우에 고려할 수는 있지만 만성 이식신병증과 같은 일반적인 경우에서는 너무 늦은 선택이다. 이식 후 장기적 예후를 개선하기 위해서는 이식신에 영구적 손상이 오기 전에 주도적으로 최적의 치료방법을 선택하여 조기에(이식 후 6개월 이내) 접근하는 것이 필요하다. 신장 기능이 비교적 좋은 환자에서 everolimus를 조기에 사용하면 만성 이식신병증의 발병을 억제하고 신장 기능을 보존하며 암 발생을 억제시킬 수도 있다.
요 약
그러나 "장기적인 예후 개선"이라는 관점에서 볼 때, 지금까지의 연구 결과들은 신장이식 후의 장기 예후 개선에 실패하였다. 이식 1년 후의 결과는 개선되지 않았는데, 이러한 조기 이식실패는 만성 이식신병증, 조기 사망 등이 원인이 되었고, 만성 이식신병증의 주된 위험인자는 예후가 나쁜 급성 거부반응, CNI로의 노출이었다. 조기사망은 심혈관계 질환이나 암에 의한 것이 많았다.
장기적인 예후를 개선시키기 위해서는 앞서 언급한 조기 이식 실패의 원인들을 피하거나 제거해야 한다. 또한 이식 후 새로운 당뇨병의 발생과 심혈관계 질환의 위험인자 및 급성 거부반응을 피할 수 있도록 잘 조절해야 한다. 신장 기능이 좋고 단백뇨가 없는 환자에서 조기(1~6개월 사이)에 PSI로 전환하면 만성 이식신병증을 예방할 수 있고 또한 장기간 암의 발생을 감소시킬 수도 있다. 암이 이미 있는 경우에는 PSI로 언제든 변경하는 것이 추천된다.
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▶ [PDF]신장이식 분야의 세포 면역치료 - KoreaMed Synapse
▶ 신이식 환자에서 Cyclosporine (CsA)＋Mycophenolate mofetil(MMF)＋steroid와 Tacrolimus (TAC)＋MMF＋steroid
병합요법의 심혈관계 위험성과 이식신 기능저하를 반영하는 표지자들에 대한 비교 연구
www.ksn.or.kr/upload/thesis/2605610.PDF
▶ 신장이식 후 Mycophenolic Acid(Mycophenolate sodium : EC-MPS, MyforticⓇ)의 투여량을 결정하는 인자들
대한이식학회지 제23권 제2호 2009년
ftp://210.101.116.17/kiss8/17806064.pdf