해독 1 단계 (Phase I detoxification)
간의 해독기능은 원치 않는 화학 구성물들을 두 단계의 효소를 통해 중화시키는 과정이다. 이 과정은 약물, 살충제, 장내 독소들 뿐 아니라, 축적될 경우 독성을 갖게 되는 호르몬이나 염증성 화학물질(히스타민 등)과 같은 정상적인 체내 화학물질을 포함한다. 해독1단계 효소들은 몇몇 화학물질들은 직접 중화시킨다. 그러나 대부분의 화학물질들은 1단계 효소를 통해 중간대사물의 형태로 전환된 후, 2단계 효소에 의해서 처리된다. 이 중간대사물은 화학적으로 보다 높은 활성을 갖게 되며, 따라서 보다 독성이 강해진다. 만일 해독2단계 시스템이 적절하게 기능하지 않을 경우, 이러한 중간대사물들은 암 발병과 같은 추가적인 손상을 유발하게 된다.
대부분의 독성화학물질의 해독1단계는 싸이토크롬 P450(Cytochrome P450)이라고 불리는 일련의 효소군들과 관련이 있다. 싸이토크롬 P450은 약 50~100여 개의 효소들로 이루어져 있다. 각각의 효소들은 특정한 화학물질에 대해서 잘 작용하도록 되어있지만, 각 효소들간에 상당한 기능의 중첩이 있기도 하다.
다양한 싸이토크롬 P450효소의 활성은 유전적 요인, 독성 화학물질에 대한 노출정도, 그리고 영양상태에 따라 각 개인들 간에 매우 다양한 편차를 보인다. 싸이토크롬 P450의 활성이 매우 다양한 편차를 보이는 관계로 각 개인의 질병에 대한 감수성도 마찬가지로 다양한 편차를 보인다. 예를 들자면, 위에서 언급했던 튜린 화학 플랜트 노동자들에 대한 연구에서 강조되었듯이 싸이토크롬 P450 효소의 활성이 떨어지는 사람들은 암에 걸릴 가능성이 더 높았다. 이러한 싸이토크롬 P450의 다양성은 흡연자에게서 발견되는 발암물질의 해독능력의 개인간 편차에서도 나타나며, 어째서 어떤 사람들은 흡연에도 불구하고 그들의 폐에 별로 손상이 발생하지 않는지, 반면에 어떤 사람들은 암이 발병하는지를 설명하는데 도움이 된다.
해독 1단계의 기능저하를 갖고 있는 환자는 카페인 과민반응, 방향제 및 다른 환경적 요인에 포함된 화학물질에 대한 과민반응을 보이는 경향이 있으며, 간질환을 앓을 위험성이 높다. 반면에 해독 1단계의 과잉기능(overactive)을 갖고 있는 사람들은 카페인 음료에 대해 별다른 반응을 보이지 않는다. 객관적으로 해독 1단계의 활성을 측정하는 방법은 그 사람이 얼마나 효율적으로 카페인을 해독하는지 측정하는 것이다. 이 검사를 이용하여, 외관상으로는 건강해 보이는 성인들의 독성 해독율이 5배까지 차이가 난다는 놀라운 결과를 확인할 수 있었다.
싸이토크롬 P450이 독소들을 대사할 때, 보다 독성이 적은 수용성 물질로 바꾸거나, 화학적으로 훨씬 더 활성이 높은 형태로 변화시킨다. 카페인은 해독 1단계에 의해 직접 중화되는 사례이다. 독성을 수용성으로 바꾸는 작용은 그 물질을 신장을 통해 배출시킬 수 있도록 만든다. 독소를 보다 화학적으로 반응성을 높이도록 변화시키는 작용은 그 물질이 해독 2단계 효소들에 의해 보다 쉽게 대사될 수 있도록 만든다.
해독 1단계의 중요한 부작용은 독소가 대사될 때 유리기 산소(free radical)가 발생한다는 것이다. 각 독소 분자들이 해독 1단계 효소에 의해 대사될 때 free radical 한 분자가 발생하기 때문이다. free radical에 대한 적절한 방어기전이 작동되지 않는다면, 간이 독소를 중화시킬 때마다 생산된 free radical에 의해 손상을 입게 된다.
해독 1단계에 의해 생산된 free radical을 중화시키는 가장 중요한 항산화제는 글루타치온(GSH)이다. 하지만 free radical을 중화시키는 과정에서 글루타치온(GSH)은 글루타치온 이황화물(GSSG)로 산화된다. 핵심적인 해독 2단계 중의 핵심적인 한 과정에서 클루타치온은 필수적이다. 독성물질에 높은 level로 노출되어 해독 1단계에서 너무 많은 양의 free radical이 발생하게 되면, 글루타치온이 고갈되어 글루타치온에 의존적인 해독 2단계는 정지하게 된다.
또 다른 문제는 해독 1단계에 독소가 대사되었을 때 생성되는 활성화된 중간대사물들이 대체로 보다 반응성이 높아진다는 데서 발생한다. 해독 2단계에 의해 신속하게 제거되지 않는다면 그 중간대사물들이 암 유발과 같은 광범위한 문제들을 야기할 수 있다. 따라서 해독 1단계가 활성화된 중간대사물을 생산하는 속도가 해독 2단계가 제거하는 속도와 균형을 유지해야만 한다. 해독 1단계 시스템이 매우 활성화 되어 있으면서 동시에 해독 2단계 시스템이 활성화되어 있지 않은 환자를 “병적인 해독(pathological detoxifiers)"이라고 부른다. 이러한 사람들은 일반적으로 환경적인 독소들에 대해 심각한 독성 반응을 겪게 된다.
해독 1단계와 2단계의 불균형은 다량의 독소에 노출되거나 장시간 독소에 노출될 때 발생하기도 한다. 이럴 때는 해독 2단계를 위해 필수불가결한 영양소들이 고갈되어 상당히 활성화된 독성 중간대사물을 축적시키게 된다.
최근의 연구는 cytochrome P450 효소 시스템이 몸의 다른 부분 특히 뇌 세포에도 존재한다는 것을 밝혀냈다. 항산화제와 영양소들이 뇌에 적절하게 공급되지 않았을 경우, 알쯔하이머 환자나 파킨슨 환자의 경우에서 보이듯이 신경세포가 손상되는 결과를 초래하게 된다.
해독 1단계의 촉진(항진)인자들
cytochrome P450은 몇몇 독소들과 음식 및 영양소들에 의해 촉진되어 진다. 최대한 신속하게 독소들을 제거하기 위해서 해독 1단계가 촉진되는 것은 분명 이점이 있다. 그러한 효과를 보기 위한 가장 좋은 방법은 필요한 영양소와 독성이 없는 촉진인자를 공급해 주는 것이다. 하지만 해독 1단계의 촉진은 해독 2단계 활성이 불충분한 환자들에게는 금기시 되어 있다.
모든 약물과 환경 독소들은 P450을 활성화시킴으로써 해독과정을 시작하도록 만든다. 그리고 이 과정에서 이 해독시스템에 필요한 성분들을 고갈시킬 뿐 아니라 free radical을 만들어 산화 스트레스를 유발한다.
음식들 중에서 Brassica류(십자화과 식물) 즉, 양배추, 브로콜리, 방울다다기양배추(brussels sprouts) 등이 해독 1단계와 2단계 효소 모두를 촉진시키는 화학성분들을 함유하고 있다. 그러한 성분중의 하나가 indole-3-carbinol(I3C)로서, 강력한 항암 물질이기도 하다. 그 성분은 장에서 뿐 아니라 간에서도 독성해독 효소들을 매우 활발하게 촉진시킨다. 그 결과 몇몇 독소들, 특히 발암물질들을 현격하게 차단하게 된다. 이러한 사실은 어째서 양배추류의 채소들을 섭취하게 되면 암이 예방되는지를 잘 설명한다.
오렌지와 탕헤르 오렌지(캐러웨이 씨와 딜 씨도 역시)는 리모넨(limonene)이라는 식물성 화학물질이 함유되어 있는데, 동물 실험에서 이 성분이 암을 예방할 뿐 아니라 치료하기까지 하는 것으로 밝혀졌다. 리모넨의 이러한 예방 효과는 이 성분이 발암물질을 중화시키는 해독 1단계와 2단계 효소 모두를 강하게 촉진하기 때문인 것으로 보인다.
해독 1단계 억제인자들
많은 물질들이 cytochrome P450을 억제한다. 이러한 상황은 독소들이 해독되기까지 몸 속에서 보다 오랜 시간 머물게 되어 몸에 훨씬 많은 손상을 입힘으로써 상당한 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들면, 포도 주스는 혈액에서 약물을 제거하는 속도를 늦춤으로써 그 약물의 임상적 작용과 독성에 상당한 변화를 일으킨다. 8온스의 포도 주스 만으로도 플라보노이드 나린게닌(flavonoid naringenin)이라는 성분이 상당량 함유되어 있어 cytochrome P450의 활성을 자그마치 30%로 떨어뜨린다.
강황(curcumin)은 심황(turmeric)이 노란색을 띠도록 하는 성분으로서, 흥미롭게도 해독 1단계를 억제시키면서 해독 2단계를 촉진시키는 작용을 한다. 이런 효과는 특정한 유형의 암을 예방하는데 매우 유용하다. 강황은 벤조피렌(숯불구이 육류에서 발견되는 발암물질)과 같은 발암물질들이 암으로 발전하지 못하도록 억제하는 역할을 하는 것으로 동물실험에서 확인되었다. 강황은 발암물질의 활성화를 억제하는 반면 그 발암물질의 해독을 증가시킴으로써 그 항암작용을 수행하는 것으로 보인다. 강황은 또한 암세포의 증식을 직접적으로 억제하는 것으로도 보인다.
담배에 들어있는 대부분의 발암성 화학물질들이 오직 해독 1단계와 해독 2단계를 거치는 중간단계에서만 암을 유발하는 작용을 하기 때문에, 흡연에 의한 암발생을 예방하는데 강황이 도움이 될 수 있다. 한 연구에서, 16명의 만성 흡연자들에게 매일 1.5g의 심황을 주고 6명의 비흡연자들을 통제군으로 둔 실험을 수행하였다. 30일간의 실험이 끝난 후, 심황을 투여한 흡연자들의 뇨중 돌연변이 유발인자의 현격한 감소가 관찰되었다. 이러한 결과는 뇨중 돌연변이 유발인자의 농도가 전신의 발암물질의 양 및 해독 과정의 효율성과 밀접한 상관관계가 있다고 여겨지고 있다는 점에서 매우 인상적인 것이었다. 흡연을 하거나 발암물질에 노출된 환경에 있는 사람은 카레나 심황을 자주 섭취하는 것이 좋을 것이다.
해독 1단계 효소의 활성은 노년에 감소한다. 노화는 또한 간을 통과하는 혈류량을 감소시키면서 훨씬 더 많은 문제를 유발한다. 원활한 혈액순환을 위해 요구되는 육체활동이 결여된 상태에서 제대로 영양섭취를 하지 않을 경우 중년 이후에 확연한 해독능력의 손상이 발생하는 것으로 보인다. 그러한 현상은 노인들에게 전형적인 현상으로 나타난다. 이는 어째서 약물에 대한 독성반응이 중년 이후에 매우 일반적으로 나타나는가를 잘 설명해 준다.
해독 2 단계 (Phase II detoxification)
해독 2단계는 간에 있는 다양한 효소들이 독소에 작은 화학물질을 붙이는 접합과정(conjugation)을 의미한다. 이러한 접합과정은 독소를 중화시키거나 독소가 소변이나 담즙으로 보다 쉽게 배출될 수 있도록 만든다. 해독2단계는 어떤 독소들에 대해서는 직접 작용하지만 나머지들은 해독1단계 효소들에 의해 이미 활성화 되어있어야만 작용을 한다. 해독2단계에는 6가지 핵심적인 경로가 있다.
- 글루타치온 접합(glutathione conjugation)
- 아미노산 접합(amino acid conjugation)
- 메칠화(methylation)
- 황화(sulfation)
- 아세틸화(acetylation)
- 글루크론산화(glucuronidation)
몇몇 독소들은 여러 경로들을 통해 중화된다.
이러한 효소 시스템이 작동하려면, 그 효소들이 활성화되기 위한 뿐 만 아니라 독소에 작은 분자를 붙이기 위해서 영양소가 필요하다. 게다가 그 효소들은 기능을 수행하고 작은 접합분자를 합성하는데 대사 에너지(metabolic energy)를 사용한다. 따라서 만성피로증후군 등에서 관찰되는 미토콘드리아 기능이상, 마그네슘 결핍이나 운동부족은 해독2단계를 저하시키고 독성 중간대사물이 몸에 축적되도록 만들 수 있다.
글루타치온 접합(glutathione conjugation)
해독2단계 경로 중 첫 번째는 글루타치온(시스테인, 글루타민산, 그리고 글리신이라는 세 개의 아미노산의 3인산 결합)을 이용하는 접합이다. 글루타치온 접합은 수용성 mercaptates를 생산하여 신장을 통해 배출된다. 지용성 성분, 특히 수은이나 납과 같은 중금속의 제거는 충분한 글루타치온 level에 의존하는데, 글루타치온 level은 다시 충분한 메치오닌과 시스테인 level에 의존한다.
독성물질의 level이 증가하면 보다 많은 메치오닌이 시스테인과 글루타치온 합성에 사용된다. 메치오닌과 시스테인은 글루타치온을 방어하는 효과를 나타내며, 독성의 과부하로 인한 고갈을 방지한다. 글루타치온은 독성 물질에 의한 간 손상을 막고 그 배출을 촉진한다.
글루타치온은 또한 중요한 항산화제이다. 이와 같이 해독과 항산화를 결합한 기능으로 인하여 글루타치온은 우리 세포에서 가장 중요한 항암성분이면서 가장 중요한 항산화제로 여겨지고 있다. 이 말의 의미는 글루타치온의 결핍이 심각한 간질환과 간손상을 초래한다는 것이기도 하다.
고농도의 독성에 노출되었을 때, 글루타치온은 식이를 통해 흡수되거나 생산되는 량에 비해 더 빠르게 소모된다. 그 결과, 특히 해독1단계 시스템이 활성이 높을 경우, 암과 같이 독성에 의해 유발되는 질병에 걸릴 위험성이 더 높아진다.
글루타치온 결핍으로 인한 질병의 상태는 다양하다. 글루타치온 결핍은 글루타치온 소비량을 증가시키는 질병에 걸리거나 합성에 필요한 영양소의 결핍에 의해서도 발생할 수 있으며, 글루타치온의 합성 자체가 제한되는 질병에 의해서도 발생할 수 있다. 예를 들면, 특발성폐섬유화증, 성인성 호흡곤란 증후군, HIV 감염, 간경변증, 백내장, 그리고 advanced AIDS는 글루타치온 결핍을 동반하는 것으로 밝혀졌다. 그 원인은 해독과정과 항산화과정 모두에서 글루타치온 필요량이 증가하기 때문인 것으로 추정된다. 흡연은 니코틴 해독과 연기 속의 독소들을 중화시키는 가운데 발생하는 free radical을 제거하는 과정에서 글루타치온 사용량을 증가시킨다.
글루타치온은 섭취와 합성이라는 두 가지 방식으로 얻어진다. 음식에 포함된 글루타치온(신선한 과일과 채소, 요리된 생산, 그리고 육류에 함유된)은 장에서 잘 흡수되며, 소화과정에 큰 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 음식을 통해 섭취되는 글루타치온은 혈액으로 잘 흡수된다. 하지만 글루타치온 보충제(supplements)의 경우에는 그렇지 않아 보인다.
한 연구에서, 6명의 건강한 피험자에게 3,000mg의 글루타치온을 일회 투여하였다. 혈액 수치로 볼 때, 글루타치온 농도는 별로 증가하지 않았다. 논문의 저자는 “3g의 글루타치온을 일회에 경구투여 하는 것으로 임상적으로 유의미한 정도의 혈중 글루타치온 농도의 증가를 기대하기는 어려울 것으로 보인다”고 결론을 내렸다.
이와는 대조적으로 건강한 사람에게 하루 500mg의 비타민 C를 투여할 경우 조직 글루타치온 농도를 충분히 증가시키고 좋은 상태로 유지시켜준다. 한 이중맹 실험(double-blind study)에서 비타민 C 500mg을 매일 투여하여 적혈구 글루타치온 농도를 거의 50% 증가시켰다. 용량을 2,000mg으로 증가시켰을 때 적혈구 글루타치온 농도만 추가로 5% 증가했다. 비타민 C는 글루타치온 합성 속도를 향상시킴으로써 글루타치온 양을 증가시킨다. 비타민 C 이외에도 N-acetylcysteine(NAC), 글리신, 그리고 메치오닌이 글루타치온 합성을 증가시킨다.
글루타치온을 잘 합성하지 못하는 사람의 항산화 성분을 증가시키기 위해 다양한 항산화제가 사용되어 왔다. 이 항산화제 중 오직 비타민 C와 NAC 만이 어느 정도의 효과를 보여왔다. 비타민 C와 NAC의 효과를 비교해보기 위해, 선천적으로 글루타치온 합성능력이 결여된 생후 45개월 된 여자아이들에게 비타민 C 혹은 NAC를 처방했다. 고용량의 비타민 C(500mg/day 혹은 3g/day) 혹은 NAC(800mg/day)가 1-2주간 투여되었다. 글루타치온 레벨을 측정해본 결과 비타민 C 3g/day를 투여했을 때, 혈액세포의 글루타치온은 4배, 혈장의 글루타치온은 8배 증가했다. NAC 역시 백혈구 세포(3.5배)와 혈장(2-5배)의 글루타치온을 증가시켰다. 이러한 결과를 기초로 하루 3g의 용량으로 1년간 비타민 C를 처방하였다. 1년 후 글루타치온 레벨은 상승된 상태로 유지되었으며, hematocrit은 25.4에서 32.6%로 증가하였고 망상적혈구는 11에서 4%로 감소하였다. 이러한 결과는 비타민 C가 선천적으로 글루타치온 합성능력이 결여된 환자에게서 세포의 손상을 감소시키며, 가격면에서 훨씬 비싼 NAC에 비하여 보다 효과적임을 보여준다.
지난 5-10년간 항산화제로 NAC와 글루타치온 제품들의 사용이 계속 증가해왔다. 고용량의 NAC 처방이 심각한 산화 스트레스를 받는 환자(즉, AIDS, 화학요법을 받고 있는 암환자, 혹은 약물 과용시)에게는 도움이 될 수 있지만, 건강한 사람에게는 현명한 선택이 아니다. 한 연구에 따르면, 6명의 건강한 자원자에게 4주간 1.2g/day의 용량으로 NAC를 투여한 후, 2.4g/day의 용량으로 연이어 12주간 경구투여 했을 때, NAC는 실재로는 pro-oxidant로 역할 함으로써, 오히려 산화로 인한 손상이 증가하였다. 통제군과 비교해봤을 때, NAC를 처방한 실험군의 글루타치온 농도는 48% 감소하였고, 산화된 글루타치온의 농도는 80% 증가하였다. NAC를 먹었을 경우 산화 스트레스가 83% 증가하였다.
아미노산 접합(amino acid conjugation)
몇 가지 아미노산들(글리신, 타우린, 글루타민, 아르기닌 그리고 오르니틴)은 독소에 결합하여 중화하는데 사용된다. 이중에서 글리신이 해독2단계 아미노산 접합과정에 가장 보편적으로 사용된다. 간염, 알코올성 간질환, 암종, 만성 관절염, 갑상선 기능저하, 임신중독, 그리고 과도한 독소 노출로 고통받는 환자들은 일반적으로 아미노산 접합 시스템이 제대로 기능하지 않는다. 예를 들면, benzoate를 이용한 독성제거 실험을 해보았을 때, 간질환을 갖고 있는 사람은 건강한 사람에 비해 독성제거 속도가 50%였다.
외관상 정상적으로 보이는 성인들 중에서도 글리신 접합 경로의 활성에 광범위한 편차가 나타난다. 이것은 유전적 소인 뿐 아니라 간에서 이용할 수 있는 글리신의 양에도 기인한다. 접합에 이용되는 글리신과 다른 아미노산들은 저단백 식이를 하거나 장기간에 걸쳐 독소에 노출되어 소모될 때 결핍이 발생하게 된다.
메칠화(methylation)
메칠화는 메칠기를 독소에 접합시키는 것을 의미한다. 해독에 이용되는 메칠기의 대부분은 S-adenosylmethionine(SAM)으로부터 공여받는다. SAM은 메치오닌을 이용하여 합성되는데, 그 합성과정에 콜린(choline), 비타민 B12, 그리고 엽산과 같은 영양소가 필요하다.
SAM은 PMS(Premenstrual Syndrome; 월경전 증후군)와 같이 에스트로겐이 과다한 상태일 때 메치오닌의 사용을 도와줌으로써 에스트로겐을 비활성화(메틸화를 통해) 시킬 수 있다. 에스트로겐에 의해 유도되는 담즙분비 중지(estrogen-induced cholestasis)를 예방하는 SAM의 효과는 임신한 여성과 경구피임약을 먹는 여성들을 통해 증명되었다. 에스트로겐 분비를 촉진하는 역할 외에도, 메치오닌은 에스트로겐에 의해 줄어드는 세포막의 유동성을 증가시켜, 담즙의 공급량을 증가시키는 인자들을 복원시킨다. 메치오닌은 또한 간과 신체간의 지방 공급량을 증가시킨다. 메치오닌은 시스테인과 타우린과 함께 황 함유 화합물의 주요 공급자이다.
황화(sulfation)
황화는 황 함유 화합물을 독소에 접합시키는 것을 말한다. 이는 몇몇 약물, 식품첨가물, 그리고 특히 장내 박테리아 및 외부환경으로부터 유입되는 독소들을 해독하는데 중요한 역할을 수행한다.
황화는 외부환경에서 유입되는 독소들 뿐 아니라 정산적인 신체 화학물질의 해독하는데 사용되며, 스테로이드와 갑상선 호르몬의 제거에 있어 주요 경로 기능한다. 황화는 또한 신경전달물질의 제거에 있어 1차적인 과정을 수행하기 때문에, 이 시스템에 이상이 생길 경우 여러 가지 신경계 질환을 유발할 수 있다.
많은 요인들이 황산 접합의 활성에 영향을 준다. 예를 들면, 메치오닌과 시스테인이 부족한 식단은 황화를 저하시킨다. 황화는 또한 몰리브덴이나 비타민 B6(약 100g/day 이상)의 레벨이 과도할 때 저하된다. 황화는 황산 보조식품, 풍부한 양의 황 함유 음식, 그리고 타우린과 글루타치온에 의해 증가될 수 있다.
아세틸화(acetylation)
acetyl-CoA를 독소에 접합시키는 것은 설파제(sulfa drug)들을 몸에서 제거하는 데 있어 가장 기본적인 방법이다. 이 시스템은 특히 유전적 요인에 민감한 것으로 보인다. 유전적으로 느린 아세틸화 시스템(poor acetylation system)을 가진 사람은 술파제들과 다른 항생제들에 훨씬 더 민감하다. 이 시스템의 활성을 직접적으로 향상시키는 방법은 별로 알려져 있지 않지만, 아세틸화는 티아민(thiamin), 판토텐산(pantothenic acid), 그리고 비타민 C에 의존하는 것으로 밝혀져 있다.
글루크론산화(glucuronidation)
글루크론산을 독소에 접합시키는 글루크론산화는 UDP-glucuronyl transferase(UDPGT) 효소를 필요로 한다. 흔히 처방되는 약 중에서 상당수가 이 경로를 통해 해독된다. 글루크론산화는 또한 아스피린, 멘톨(menthol), 바닐린(vanillin), benzoate와 같은 식품첨가물, 그리고 몇가지 호르몬들을 해독하는 것을 돕는다. 글루크론산화는 길버트 증후군(Gilbert's syndrome; 만성적으로 혈청 빌리루빈 수치가 상승[1.2~3.0mg/dl])하는 것을 특징으로 하는 비교적 흔한 증후군)을 제외하고는 대체로 잘 기능하는 것으로 보인다. 이전에는 별다른 관심을 끌지 못했으나, 이 질병은 현재 전체 인구의 5%에 이르는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 심각한 증상을 동반하지는 않으나, 일부 환자들은 식욕상실, 무기력(malaise), 피로감 등과 같이 전형적인 간기능 이상 증상을 호소하기도 한다. 이 상태는 헤모글로빈 분해산물인 빌리루빈 대사 이상으로 인한 황달을 통해 확인된다.
UDPGT의 활성은 monoterpene limonene이 풍부한 음식(citrus peel, dill weed oil, caraway oil)등에 의해 증가될 수 있다. SAM으로 복용된 메치오닌은 길버트 증후군을 치료하는데 매우 효과적이다.